(Resistenza ai farmaci-Immagine: cellula infettata da particelle di HIV (giallo). Credito: Istituto nazionale di allergie e malattie infettive (NIAID)).
Alla fine degli anni ’80, quando furono introdotti per la prima volta i trattamenti per l’HIV, i pazienti sviluppavano spesso resistenza a tali trattamenti entro sei mesi. L’introduzione di regimi di trattamento con tripli farmaci negli anni ’90 aveva lo scopo di cambiare questa situazione. Anche quando il virus sviluppava resistenza a un trattamento, ci sarebbero stati altri due farmaci che potevano metterlo fuori combattimento, attenuando essenzialmente la resistenza ai farmaci… o almeno così diceva la teoria. Sfortunatamente, alcuni pazienti sviluppano ancora resistenza, lasciando agli scienziati una domanda critica a cui rispondere: perché?
“Ci sono tutte queste cose che ancora non capiamo, come il motivo per cui otteniamo resistenza anche quando trattiamo con tre farmaci”, ha affermato Pleuni Pennings, Professore associato di biologia della San Francisco State University.
In un nuovo studio pubblicato su eLife, Pennings e i suoi colleghi propongono spiegazioni su ciò che potrebbe accadere per lo sviluppo della resistenza ai farmaci.
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Analizzando ampi set di dati di pazienti sottoposti a terapia per l’HIV, i ricercatori hanno notato diverse osservazioni interessanti. Hanno scoperto che la resistenza ai farmaci può evolvere anni dopo il successo della terapia ed è spesso il risultato di mutazioni sequenziali che si verificano in un ordine prevedibile. Pennings afferma che queste osservazioni non possono essere spiegate con i modelli attuali e che anche se alcuni studi identificano mutazioni che conferiscono resistenza ai farmaci, non rispondono a come e dove si verificano.
Spiegano gli autori:
“Ci si aspettava che le terapie a triplo farmaco, introdotte nel 1995, impedissero l’evoluzione della resistenza ai farmaci e il successivo fallimento del trattamento. Il ragionamento alla base di questo è il seguente: ciascuno dei tre farmaci individualmente porta il numero previsto di virus prodotti da una singola cellula infetta (il numero riproduttivo di base, R 0 ) al di sotto di uno, causando la riduzione della popolazione virale. Poiché le mutazioni non conferiscono resistenza a più classi di antiretrovirali (a differenza di molti casi di resistenza batterica), anche se un virus ottiene una mutazione che conferisce resistenza a un farmaco, gli altri due farmaci mantengono l’ R 0 di quel virus al di sotto di uno, e quindi i virus portatori di questa mutazione non possono aumentare di numero. Ciò limita la diffusione di singole mutazioni di resistenza e richiede che siano presenti più mutazioni affinché un virus possa replicarsi con successo in presenza di tre farmaci e causare la crescita della popolazione. Nonostante l’alto tasso di mutazione dell’HIV, la probabilità che più mutazioni emergano simultaneamente in un singolo ciclo di replicazione è estremamente piccola. Tuttavia, mentre le terapie combinate a tre farmaci hanno salvato molte vite, l’HIV ha continuato ad evolvere la resistenza ai farmaci fino ai giorni nostri. Il modo in cui l’HIV può evolvere la resistenza alle terapie combinate con tre farmaci rappresenta un mistero duraturo. I progressi nella nostra comprensione dell’evoluzione della resistenza sulla terapia a tre farmaci sono guidati principalmente da due tipi di studi. Innanzitutto, l’analisi dei dati clinici dei pazienti ha rivelato quali mutazioni di resistenza ai farmaci si verificano, con quale frequenza si verifica l’evoluzione della resistenza su diverse combinazioni di farmaci e come comportamento e metabolismo del paziente sono correlati alla probabilità di fallimento virologico. In secondo luogo, i modelli matematici hanno esplorato come i livelli di farmaco eterogenei all’interno di un individuo nel tempo (ad esempio, a causa del metabolismo del farmaco tra le dosi o le interruzioni del trattamento all’interno di singoli pazienti) e lo spazio (ad esempio, a causa della penetranza variabile del farmaco a diversi siti anatomici all’interno di un singolo paziente), può consentire l’evoluzione della resistenza e aumentare le probabilità di fallimento di determinati trattamenti. Sebbene alcuni di questi modelli siano complessi, pochi considerano le combinazioni di tre farmaci e l’emergenza stocastica della resistenza. Non è quindi possibile effettuare confronti quantitativi tra modelli e dati dei pazienti e testare come la variazione spaziale e temporale dei livelli di farmaco nel corpo contribuisca all’evoluzione della resistenza multifarmaco dell’HIV sulle terapie a triplo farmaco”.
Utilizzando due modelli computazionali, gli autori suggeriscono che queste osservazioni possono verificarsi a causa dell’eterogeneità dei farmaci nel tempo e in tutto il corpo. Sebbene i pazienti ricevano tre terapie per l’HIV contemporaneamente, i farmaci hanno emivite diverse e i pazienti non sempre aderiscono ai regimi terapeutici. Ciò potrebbe comportare finestre quando i pazienti vengono effettivamente trattati solo con uno dei farmaci, portando all’evoluzione della resistenza ai farmaci. Allo stesso tempo, i farmaci non penetrano uniformemente in tutto il corpo. Ciò significa che in alcune parti del corpo di un paziente solo uno dei farmaci potrebbe essere attivo, dando ancora una volta al virus la possibilità di sviluppare resistenza a un singolo trattamento e propagarsi.
“Penso che uno dei motivi principali per cui dovremmo preoccuparci non sia in realtà l’HIV, ma la resistenza ai farmaci in altre situazioni”, ha spiegato Pennings.
Sebbene la resistenza ai farmaci tra i pazienti con HIV sia piuttosto bassa, la resistenza ai farmaci alle terapie multifarmaco è un grosso problema per malattie come la malaria e la tubercolosi. Inoltre, la pandemia di COVID-19 e l’aumento delle varianti mostrano quanto poco sappiamo ancora sull’evoluzione degli agenti patogeni.
“In un certo senso, l’HIV è il poster di come abbiamo risolto la resistenza ai farmaci … ma se non capiamo come l’abbiamo fatto, allora è davvero difficile portare queste lezioni in altre situazioni”, ha detto Pennings.
