HIV-Immagine: frammenti anticorpali di EPCT112 bNAb (blu) scoperti all’Institut Pasteur dal team di Hugo Mouquet, qui formano un complesso con la proteina dell’involucro dell’HIV-1 (Env) (mostrata in giallo e arancione). Credito: (c) Institut Pasteur / Hugo Mouquet-
“L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) è causata da 1 di 2 retrovirus simili (HIV-1 e HIV-2) che distruggono i linfociti T CD4+ e inibiscono la risposta immunitaria cellulo-mediata, con aumento del rischio di alcune infezioni e di alcuni tumori.
L’infezione primaria può produrre una sindrome febbrile aspecifica. Il rischio di successive manifestazioni, correlate allo stato di immunodeficienza, è proporzionale al livello di deplezione del linfocita CD4+ circolante. L’HIV può causare un danno diretto al cervello, alle gonadi, ai reni e al cuore, causando un deterioramento cognitivo, ipogonadismo, insufficienza renale e cardiomiopatia. Le manifestazioni cliniche vannno dallo stato di portatore asintomatico fino alla sindrome da immunodeficienza acquisita, una condizione definita dall’insorgenza di malattie che definiscono l’AIDS (gravi infezioni opportunistiche o tumori) o da una conta di CD4 circolanti < 200/mcL.
Alcuni portatori di HIV-1 che hanno ricevuto un trattamento antiretrovirale precoce per diversi anni sono in grado di controllare il virus a lungo termine dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, i meccanismi che consentono questo controllo post-trattamento non sono stati completamente chiariti.
Per la prima volta, team di scienziati dell’Institut Pasteur, dell’Inserm e della rete degli Ospedali pubblici di Parigi (AP-HP), supportati da ANRS | Emerging Infectious Diseases, hanno studiato e rivelato come gli anticorpi neutralizzanti, compresi quelli descritti come ampiamente neutralizzanti, contribuiscano al controllo del virus.
Questi risultati chiave sono stati pubblicati sulla rivista Cell Host & Microbe.
“Controllori post-trattamento” è il termine usato per descrivere i rari portatori di HIV-1 ch-e, avendo iniziato il trattamento precocemente e mantenendolo per diversi anni, sono in grado di controllare il virus anni dopo che il trattamento è stato interrotto. Questi individui sono stati identificati diversi anni fa in parte attraverso lo studio VISCONTI, che ha riunito la più grande coorte di controllori post-trattamento a lungo termine in Francia.
Sebbene i meccanismi di controllo virale che consentono la remissione a lungo termine dall’infezione da HIV-1 senza terapia antiretrovirale non siano stati completamente chiariti, l’identificazione di questi casi offre un’opportunità unica per affinare la nostra comprensione dei fattori associati al controllo dell’infezione da HIV-1.
Uno studio condotto dall’Unità di Immunologia Umorale dell’Institut Pasteur guidata dal Dr. Hugo Mouquet in collaborazione con il team guidato dal Dr. Asier Sáez-Cirión, Capo dell’Unità di Serbatoi Virali e Controllo Immunitario dell’Institut Pasteur, sta ora contribuendo agli sforzi per descrivere questi meccanismi in modo più dettagliato. Asier Saéz-Cirión spiega: “La nostra indagine pubblicata nel 2020 sulla risposta immunitaria nei controllori post-trattamento ha segnato un primo passo importante nella dimostrazione di una risposta anticorpale efficace e robusta all’HIV-1 in alcuni di questi individui, che può contribuire a questo controllo. Questa conoscenza è stata ora ulteriormente avanzata dal nostro nuovo studio. Indagando il ruolo degli anticorpi in un caso specifico di “controllore post-trattamento” con livelli sierici particolarmente elevati di anticorpi ampiamente neutralizzanti, abbiamo scoperto che la remissione era probabilmente collegata all’attività di questo tipo di anticorpi“.
Hugo Mouquet descrive la scoperta: “Il nostro studio descrive per la prima volta in un controller post-trattamento una famiglia di anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAbs) che prendono di mira la proteina dell’involucro dell’HIV-1, di cui l’anticorpo EPTC112 è uno dei membri più attivi“.
L‘anticorpo EPTC112 neutralizza circa un terzo delle 200 varianti virali dell’HIV-1 testate in vitro ed è in grado di indurre l’eliminazione delle cellule infette in presenza di cellule natural killer (NK), le cellule immunitarie che eliminano le cellule anomale nel corpo.
Questo studio fornisce quindi importanti spunti su come gli anticorpi neutralizzanti modificano il decorso dell’infezione da HIV-1 in questo individuo della coorte VISCONTI. Sebbene il virus HIV-1 circolante in questo soggetto sia risultato resistente alla neutralizzazione dell’EPTC112 a causa di mutazioni nella regione bersagliata da questo anticorpo, è stato effettivamente neutralizzato da altre popolazioni anticorpali isolate dal sangue dell’individuo. Quindi, lo studio suggerisce che gli anticorpi neutralizzanti della famiglia EPTC112 impongono una pressione selettiva sul virus HIV-1.
Sebbene il virus sia sfuggito all’azione di questi bNAb, è rimasto suscettibile alla neutralizzazione da parte di altri anticorpi anti-HIV-1 prodotti in questo individuo. Questa osservazione suggerisce l’esistenza di una cooperazione tra le varie popolazioni di anticorpi neutralizzanti.
“Il fatto che abbiamo scoperto un potenziale legame tra la produzione di anticorpi neutralizzanti, compresi i bNAbs, e il controllo dell’HIV-1 è entusiasmante per comprendere meglio i meccanismi alla base del controllo virale, in particolare studiando ulteriori controllori post-trattamento con profili simili. Infatti , desideriamo continuare a indagare a breve termine se le risposte anticorpali in altri controllori “post-trattamento” contribuiscano anche alla remissione a lungo termine dall’infezione“, spiega Hugo Mouquet.
Questa scoperta apre la strada a nuove terapie per l’HIV-1 e alimenta le speranze di approcci terapeutici per aumentare le possibilità di remissione senza trattamento antiretrovirale attraverso l’uso di anticorpi ampiamente neutralizzanti. A tal fine, entro la fine del 2023 dovrebbe iniziare in Francia una sperimentazione clinica che preveda la somministrazione di anticorpi ampiamente neutralizzanti.
“Questo studio di Fase II condotto dal consorzio ANRS RHIVIERA attraverso una partnership tra l’Institut Pasteur, AP-HP, Inserm e la Rockefeller University di New York, esaminerà la combinazione di una terapia antiretrovirale nella fase di infezione primaria con due farmaci a lunga durata d’azione bNAb HIV-1 rispetto al placebo per determinare se questi anticorpi contribuiscono a stabilire la remissione virale dopo l’interruzione del trattamento antiretrovirale“.
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“È previsto l’arruolamento di 69 pazienti nella fase primaria di infezione da HIV-1. Riceveranno prima un trattamento antiretrovirale a breve termine, seguito da una terapia con i due bNAb mirati a due diverse regioni della proteina dell’involucro del virus. Sarà possibile interrompere la terapia dopo un anno di stretto monitoraggio sulla base di una serie dettagliata di criteri. Questo studio ci consentirà di determinare se questa strategia terapeutica è in grado di indurre una risposta immunitaria sufficiente a controllare l’infezione dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale“, conclude Hugo Mouquet.
Fonte:Cell Host & Microbe
