(Psoriasi-Imamagine: nella pelle infiammata i cheratinociti con il recettore per l’interleuchina-12 (a sinistra) si dividono meno dei cheratinociti senza questo recettore (a destra). Rosso: cellule durante la divisione, blu: nuclei cellulari, linea bianca: epidermide (strato cutaneo più esterno costituito da cheratinociti). Credito: Università di Zurigo).
La psoriasi è una malattia autoimmune infiammatoria cronica che si manifesta con chiazze cutanee rosse e squamose. Non esiste un trattamento causale per la malattia, ma i sintomi possono essere significativamente alleviati con le moderne terapie. I cambiamenti complessi nelle reti delle cellule immunitarie e dei messaggeri che usano per comunicare tra loro sono responsabili dello sviluppo di questa malattia della pelle. Gli studi clinici hanno rivelato che i farmaci di nuova concezione che bloccano solo l’interleuchina-23 messaggero sono più efficaci dei precedenti trattamenti mirati sia all’interleuchina-23 che all’interleuchina-12 nei pazienti affetti da psoriasi. Il meccanismo responsabile è rimasto finora sconosciuto. Ora, i ricercatori dell’Università di Zurigo (UZH) hanno scoperto i meccanismi molecolari sottostanti.
Decodificato il ruolo dell’interleuchina-12 nella psoriasi
I gruppi di ricerca del Professore di immunologia Burkhard Becher e della leader del gruppo Sarah Mundt dell’Istituto di immunologia sperimentale dell’UZH hanno studiato sistematicamente la funzione dell’interleuchina-12 nella psoriasi. Mostrano che il messaggero non contribuisce alla malattia, al contrario, la protegge. “Questi risultati ci hanno sorpreso, perché finora i farmaci per il trattamento della psoriasi mirano anche a bloccare l’interleuchina-12“, afferma Becher.
L’interleuchina-12 mantiene la normale funzione delle cellule della pelle
Studi dettagliati sui topi e sui tessuti umani mostrano ora che vari tipi di cellule della pelle sono anche dotati di recettori per l’interleuchina-12. Non solo i linfociti T del sistema immunitario, ma anche i cheratinociti, cellule della pelle che costituiscono l’epidermide, possono così riconoscere il messaggero. In effetti, il riconoscimento dell’interleuchina-12 da parte di queste cellule della pelle era responsabile dell’effetto protettivo del messaggero, come hanno scoperto i ricercatori. “L’interleuchina-12 è essenziale per la normale funzione fisiologica dei cheratinociti. Ad esempio, previene l’aumento della divisione cellulare osservata nella psoriasi”, spiega Mundt.
Migliorare il trattamento della psoriasi
“I nostri risultati indicano che il blocco dell’interleuchina-12 non è consigliabile e pertanto tali farmaci non dovrebbero più essere utilizzati per trattare i pazienti affetti da psoriasi“, afferma Pascale Zwicky, Ph.D. studente e primo autore dello studio. Di conseguenza, i farmaci per la psoriasi dovrebbero bloccare solo la sostanza messaggera interleuchina-23, ma non più interleuchina-23 e -12 insieme.
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Spiegano gli autori:
“La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della pelle sostenuta dalla segnalazione di citochine disregolata. I farmaci che neutralizzano la subunità p40 comune dell’interleuchina-12 (IL-12) e dell’IL-23 hanno rappresentato una svolta terapeutica; tuttavia, i nuovi farmaci che bloccano la subunità IL-23p19 e l’IL-12 di riserva sono più efficaci, suggerendo una funzione regolatoria di IL-12. Per individuare il tipo di cellula e il meccanismo sottostante della regolazione immunitaria mediata da IL-12 nella psoriasi, abbiamo generato un ceppo di topi Il12rb2 -knockout. Abbiamo rilevato l’espressione di Il12rb2 nelle cellule T e un sottoinsieme specifico di cheratinociti interfollicolari (IF). L’analisi dei dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNAseq) da pazienti con psoriasi ha confermato un modello di espressione simile nella pelle umana. Eliminazione di Il12rb2 attraverso il compartimento ematopoietico non ha alterato lo sviluppo dell’infiammazione psoriasi indotta da Aldara. Tuttavia, l’esaurimento di Il12rb2 nei cheratinociti ha esacerbato lo sviluppo della malattia, fenocopiando Il12rb2 knockout della linea germinale. La segnalazione protettiva dell’IL-12 ha bloccato l’iperproliferazione dei cheratinociti, ha mantenuto l’integrità della barriera cutanea e ha diminuito i circuiti immunitari IL-23/tipo 3 che causano la malattia. In linea, il blocco specifico di IL-23p19 ha portato a una riduzione più profonda delle firme di espressione dei cheratinociti psoriasici nella pelle dei pazienti con psoriasi rispetto all’inibizione combinata di IL-12/IL-23. Collettivamente, forniamo una potenziale spiegazione per l’efficacia superiore degli inibitori dell’IL-23p19 nella psoriasi e descriviamo un ruolo non percepito dell’IL-12 nel mantenimento dell’omeostasi delle cellule epiteliali della pelle).
I risultati dei ricercatori dell’UZH potrebbero essere importanti per il trattamento di altre malattie. “Il blocco combinato di interleuchina-23 e -12 è utilizzato anche nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali e dell’artrite psoriasica“, afferma Burkhard Becher. “In queste malattie, il ruolo dell’interleuchina-12 non è stato ancora sufficientemente studiato. Ma anche qui è possibile un ruolo protettivo della sostanza messaggera”.
Fonte:Science Immunology
