Immagine: proteina MINT.
La proteina MINT, una proteina bifronte parte di una catena di proteine che regolano il ferro e altri elementi nelle cellule, potrebbe fornire un nuovo obiettivo per curare il cancro, il diabete e altre malattie.
Un team di ricercatori della Rice University, della University of California a San Diego (UCSD), della Hebrew University di Gerusalemme e della University of North Texas hanno descritto la struttura di una proteina chiamata NEET mitocondriale interna (MiNT), parte di un percorso che stabilizza i mitocondri, gli organelli che producono energia per le cellule.
Lo studio è stato pubblicato questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences.
MiNT e le proteine NEET mitoNEET e NAF-1, anche se distinte, svolgono tutte un ruolo nella progressione del cancro, del diabete, delle malattie neurodegenerative e dell’invecchiamento. Le proteine NEET sono state un punto focale per il team che in precedenza aveva riferito il loro ruolo nel legare i gruppi tossici di ferro e zolfo nelle cellule e le aveva identificate come possibile bersaglio per trattare il cancro al seno.
Nel nuovo studio, i ricercatori guidati da collaboratori di lunga data Patricia Jennings presso la UCSD e José Onuchic presso il Centro di Rice per la fisica teorica biologica (CTBP), sono stati i primi a dettagliare la struttura cristallina di MiNT, nota anche come CISD3, che si trova all’interno dei mitocondri.
Jennings e il suo team hanno prodotto la struttura molecolare. Con essa, sono stati in grado di mostrare che mentre MiNT condivide alcune caratteristiche con altre proteine (ferro-zolfo) nella famiglia NEET, ci sono differenze significative che probabilmente la rendono più potente delle altre.
MitoNEET e NAF-1 (rispettivamente CISD1 e CISD2, rispettivamente) sono dimeri, proteine con due monomeri simili collegati che risiedono nel citosol, il fluido all’interno delle cellule. Ma MiNT è un monomero che vive esclusivamente nei mitocondri, dove raccoglie i cluster ferro-zolfo consegnati dagli altri NEET e li distribuisce per facilitare, tra le altre cose, la sintesi di adenosina trifosfato (ATP), la molecola che trasporta energia attraverso le cellule per abilitare i processi metabolici.
MiNT inoltre, differisce dalle altre mostrando due lati del suo ambiente, uno idrofobo (che respinge l’acqua) e l’altro idrofilo (che attrae l’acqua). “Poiché la proteina MINT è un monomero con ogni lato diverso, interagirà con diverse proteine e potrebbe essere un bersagliarlo farmacologico su entrambi i lati”, ha detto Jennings, un affiliato CTBP e Professore di chimica e biochimica alla UCSD.
” MINT è più veloce e più efficiente delle altre NEET”, ha affermato Onuchic, il cui laboratorio ha costruito simulazioni al computer per studiare le dinamiche di folding di MiNT. “Sarebbe molto pericoloso avere una proteina del genere nel citosol ed è per questo che è limitata all’interno dei mitocondri, dove avvengono molti processi bioenergetici “.
MiNT è essenziale per l’equilibrio tra ferro e specie reattive dell’ossigeno (ROS) nei mitocondri.
“Il ferro è tossico”, ha detto Jennings. “Troppa quantità di ferro nella cellula è dannosa, quindi dobbiamo controllarla perché è importante nei nostri corpi per la regolazione dell’energia ed è la chiave per la salute e le malattie. Con la struttura di MiNT, possiamo iniziare a comprendere il ciclo normativo completo che controlla i cluster ferro-zolfo e ROS che non erano conosciuti prima”, ha detto il ricercatore. “Possiamo iniziare a vedere come queste proteine regolano il flusso dentro e fuori dai mitocondri.”
“Il ruolo di MiNT nella produzione di ATP potrebbe renderla un bersaglio efficace per la riduzione dei tumori”, ha aggiunto Onuchic. Precedenti esperimenti con altre proteine NEET hanno mostrato una downregolazione della loro espressione o il target dei loro centri, riducono la quantità di energia disponibile per le cellule tumorali, riducendone la crescita.
“Le cellule tumorali hanno bisogno di molto più ferro rispetto alle cellule sane con normale omeostasi del ferro”, ha detto il ricercatore. “Quando una cellula si divide, deve raddoppiare i ribosomi, ed è un processo energeticamente molto costoso, perché le cellule tumorali si dividono rapidamente ed hanno bisogno di molto più ferro e dipendono dal ciclo NEET per fornirlo. Il cancro usa le tre proteine NEET perché richiede tanto ferro e ossigeno reattivo. Quello che abbiamo notato – anche se non è chiaro esattamente come funzionano – è che se si abbattono alcune di queste poroteine, i tumori diventano più piccoli. E anche quando si abbatte una sola di queste proteine, si riduce la crescita del cancro”. Poiché il MiNT è il produttore più prodigioso di ferro e ROS, potrebbe essere il più efficace bersaglio, tra le tre proteine”.
“La scoperta della struttura di MiNT, la dinamica e il coinvolgimento nel ferro mitocondriale e nell’accumulo di ROS ha permesso la caratterizzazione della famiglia di proteine umane complete NEET”, ha spiegato la co-autrice Rachel Nechushtai, Professore all’Università Ebraica di Gerusalemme. “Inoltre, fornisce al nostro team internazionale l’opportunità unica di svelare le interrelazioni delle tre proteine NEET e di scoprire in quali percorsi cellulari sono coinvolte. La scoperta che tutte e tre le proteine cooperano nello stesso percorso ferro/zolfo per proteggere le cellule tumorali, fornisce un eccellente set di obiettivi per la terapia del cancro”.
“Il legame che le proteine NEET forniscono tra i livelli di ferro nelle cellule tumorali e il livello di specie reattive dell’ossigeno dimostra come le cellule cancerogene controllino l’equilibrio tra un alto tasso di proliferazione e mutazioni, che è fondamentale per capire come combattere il cancro”, ha spiegato il co-autore Ron Mittler, Professore di scienze biologiche presso l’Università del Nord del Texas.
Fonte: Rice University
