Una terapia sperimentale ha bloccato la diffusione delle metastasi del tumore mammario e ovarico in topi di laboratorio, mostrando il potenziale di una sicura ed efficace alternativa alla chemioterapia.
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| |   VIDEO: nuove promettenti prove nei topi di laboratorio suggeriscono che una proteina ‘esca’, somministrata per via endovenosa, è in grado di fermare la diffusione del cancro dal sito del tumore originario. | | |
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Un team di ricercatori di Stanford ha sviluppato una proteina che sconvolge il processo che induce le cellule tumorali a staccarsi dai siti tumorali originari, viaggiare attraverso il flusso sanguigno e svilupparsi in altre parti del corpo.
Questo processo, noto come metastasi, può causare la diffusione del cancro.
“La maggior parte dei pazienti affetti da cancro, sono preda di forme metastatiche della malattia”, ha detto Jennifer Cochran, professore associato di bioingegneria che ha descritto il nuovo approccio terapeutico in Nature Chemical Biology .
Oggi i medici cercano di rallentare o fermare le metastasi con la chemioterapia, ma questi trattamenti hanno gravi effetti collaterali.
Il team di Stanford ha cercato di fermare le metastasi impedendo a due proteine - Axl e Gas6 – di interagire per avviare la diffusione del cancro.
Le proteine Axl sono posizionate sulla superficie delle cellule tumorali, pronte a ricevere i segnali biochimici dalle proteine Gas6.
Quando due proteine Gas6 si collegano con due Axls, i segnali che vengono generati consentono alle cellule tumorali di abbandonare il sito originario del tumore e di migrare in altre parti del corpo per formare nuovi noduli tumorali.
Per fermare questo processo, Cochran ha utilizzato una proteina bioingegnerizzata per creare una versione innocua di Axl che agisce come un’esca. Questo decoy Axl si attacca alle proteine Gas6 nel flusso sanguigno e impedisce loro di collegarsi con Axls presente sulle cellule tumorali.
In collaborazione con il professor Amato Giaccia, che dirige il Programma Radiation Biology nel Cancer Center di Stanford, i ricercatori hanno somministrato trattamenti per via endovenosa di questa proteina esca, ai topi con tumore al seno aggressivo e tumori ovarici.
I topi del gruppo trattato hanno sviluppato il 78 per cento in meno di noduli metastatici rispetto ai topi non trattati, mentre i topi con cancro ovarico hanno avuto una riduzione del 90 per cento dei noduli metastatici quando sono stati trattati con la proteina esca.
“Questa è una terapia molto promettente che sembra essere efficace e non tossica in esperimenti pre-clinici”, ha detto Giaccia. ” La ricerca potrebbe aprire la strada ad un nuovo approccio per il trattamento del cancro”.
Ulteriori test preclinici e animali devono essere effettuati per determinare se questa terapia è sicura ed efficace negli esseri umani.
Greg Lemke, del Laboratorio di Neurobiologia Molecolare presso l’Istituto Salk, ha definito questo studio, “un ottimo esempio di ciò che la bioingegneria può fare, per aprire la strada a nuovi approcci terapeutici per il trattamento di cancro metastatico”.
“Una delle cose notevoli di questo lavoro è l’affinità di legame della proteina esca”, ha detto Lemke.
L’approccio di Stanford si fonda sul fatto che tutti i processi biologici sono guidati dall’interazione delle proteine.
In natura le proteine si evolvono nel corso di milioni di anni. Ma i bioingegneri hanno sviluppato modi per accelerare il processo di evoluzione di queste piccole parti, utilizzando la tecnologia denominata “evoluzione diretta”. Questa particolare applicazione è stata oggetto della tesi di dottorato di Mihalis Kariolis, uno studente laureato nel laboratorio di bioingegneria di Cochran.
Utilizzando la manipolazione genetica, il team di Stanford ha creato milioni di sequenze leggermente diverse di DNA. Ogni sequenza di DNA codifica per una diversa variante di Axl.
I ricercatori hanno poi utilizzato lo screening ” high-throughput” per valutare oltre 10 milioni di varianti di Axl. Il loro obiettivo era quello di trovare la variante che si legava più strettamente a Gas6.
Kariolis ha fatto altre modifiche per consentire al richiamo biotecnologico di rimanere nel sangue più a lungo e di stringere maggiormente la presa su Gas6, rendendo l’interazione con l’ esca praticamente irreversibile.
Yu Rebecca Miao, uno studioso post-dottorato del laboratorio di Giaccia, ha progettato la sperimentazione sugli animali e ha lavorato con Kariolis per somministrare il richiamo Axl ai topi di laboratorio. Essi hanno fatto anche delle prove di confronto per dimostrare che il nuovo trattamento riduce lo sviluppo di noduli tumorali secondari.
Irimpan Mathews, un esperto di cristallografia delle proteine presso lo SLAC National Accelerator Laboratory, ha aiutato la squadra a comprendere meglio il meccanismo di legame tra il richiamo Axl e Gas6.
La cristallografia di proteine cattura l’interazione di due proteine in una forma solida, consentendo ai ricercatori di ottenere immagini a raggi X-simile, di come gli atomi delle proteine si legano. Queste immagini hanno mostrato cambiamenti molecolari che hanno permesso lo sviluppo di Axl esca che si lega a Gas6 in modo molto più stretto rispetto alla proteina naturale Axl.
Prossimi passi
“Anni di lavoro ci attendono per determinare se questa terapia può essere approvata per il trattamento del cancro negli esseri umani”, dicono i ricercatori.
Glenn Dranoff, un professore di medicina alla Harvard Medical School e ricercatore principale presso il Cancer Institute Dana-Farber, ha dichiarato: ” Lo studio rappresenta un bel pezzo di biochimica e ha alcune sfumature che lo rendono particolarmente interessante. I tumori hanno spesso più di un modo per garantirsi la sopravvivenza e la propagazione”.
Axl ha due “cugini” , Mer e Tyro3 proteine, che possono anche promuovere lo sviluppo di metastasi e che sono attivate anche da Gas6.
“Così, questa svolta terapeutica potrebbe potenzialmente interessare tutte e tre le proteine correlate che sono fondamentali nello sviluppo del cancro e nella sua progressione”, ha concluso Dranoff.
Fonte http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-09/ssoe-src091914.php
