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Gli scienziati della Scripps Research hanno scoperto una potenziale nuova strategia per il trattamento delle malattie retiniche che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo, spesso con conseguente cecità.
Molte gravi malattie degli occhi, tra cui la degenerazione maculare legata all’età, la retinopatia diabetica e i relativi disturbi della retina, presentano una crescita eccessiva anormale di nuovi rami dei vasi sanguigni retinici, che può portare alla progressiva perdita della vista. È un fenomeno chiamato “neovascolarizzazione”.
Negli ultimi dieci anni e mezzo, gli oculisti hanno trattato queste condizioni con farmaci che bloccano la proteina VEGF che è responsabile di stimolare la crescita di nuovi vasi. Tali farmaci hanno migliorato il trattamento di queste condizioni, ma non sempre funzionano bene e hanno potenziali problemi di sicurezza.
Gli scienziati dello Scripps Research, in uno studio pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, hanno dimostrato che un nuovo approccio che non prende di mira direttamente VEGF è altamente efficace nei topi e ha benefici più ampi rispetto a un trattamento standard di blocco di VEGF.
“Siamo entusiasti di vedere quanto bene ha funzionato nel modello animale questo approccio”, afferma Rebecca Berlow, Ph.D., co-autore senior dello studio. “C’è davvero bisogno di un altro modo per trattare i pazienti che non rispondono bene ai trattamenti anti-VEGF”.
Berlow è uno scienziato del laboratorio di Peter Wright, Ph.D., Professore e Cecil H. e Ida M. Green Investigator presso il Dipartimento di Biologia Integrativa Strutturale e Computazionale. L’autore co-senior dello studio era Martin Friedlander, MD, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso lo Scripps Research, specialista della retina e oftalmologo nella Divisione di Oftalmologia presso la Scripps Clinic e Presidente del Lowy Medical Research Institute.
Ayumi Usui-Ouchi, MD, Ph.D., borsista post-dottorato nel laboratorio di Friedlander e Professore assistente in visita presso il Dipartimento di Oftalmologia dell’Università Juntendo di Tokyo, in Giappone, ha guidato il lavoro di laboratorio.
“I nostri risultati hanno importanti implicazioni per il trattamento di queste malattie della retina”, dice Friedlander.
Nuova alternativa a una soluzione imperfetta
La neovascolarizzazione con problemi di vista nella retina rappresenta tipicamente il tentativo errato del corpo di ripristinare un afflusso di sangue che è stato compromesso da invecchiamento, diabete, colesterolo alto o altri fattori.
Quando i piccoli vasi che riforniscono la retina si restringono o cedono, i livelli di ossigeno nella retina diminuiscono. Questa condizione di basso tenore di ossigeno, chiamata ipossia, è rilevata da una proteina chiamata HIF-1α, che innesca quindi una complessa “risposta ipossica”. Questa risposta include l’aumento della produzione della proteina VEGF per portare più sangue nelle aree bisognose. In linea di principio, questa è una risposta adattabile e benefica. Ma l’ipossia cronica porta a una crescita eccessiva cronica e dannosa, che causa la cecità, di nuovi vasi anormali, spesso con perdite.
Sebbene i farmaci anti-VEGF stabilizzino o migliorino la qualità della vista nella maggior parte dei pazienti, circa il 40% non è aiutato in modo significativo da questi farmaci. Inoltre, i ricercatori temono che il blocco a lungo termine di VEGF, un fattore di crescita necessario per la salute di molti tessuti, compresa la retina, possa essere dannoso oltre che positivo. Molti casi di neovascolarizzazione retinica sono accompagnati dalla perdita di minuscoli vasi sanguigni in altre parti della retina e il blocco del VEGF inibisce o impedisce la ricrescita di questi vasi.
In un documento del 2017 pubblicato su Nature, Berlow e colleghi hanno descritto il funzionamento di una proteina diversa che riduce naturalmente la risposta ipossica e quindi potrebbe essere la base per una strategia di trattamento alternativa. La proteina, CITED2, è prodotta da HIF-1α come parte della risposta ipossica e apparentemente funziona come un regolatore di “feedback negativo” che blocca la capacità di HIF-1α di attivare i geni della risposta ipossica, impedendo alla risposta di diventare troppo forte o di rimanere troppo a lungo.
Una combinazione vincente
Per il nuovo studio, il team di ricercatori ha condotto test in un modello murino di ipossia retinica e neovascolarizzazione, utilizzando un frammento di CITED2 che contiene i suoi elementi funzionali di blocco della risposta ipossica.
I ricercatori hanno dimostrato che quando una soluzione del frammento CITED2 è stata iniettata nell’occhio, ha abbassato l’attività dei geni che sono normalmente attivati da HIF-1α nelle cellule della retina e ridotto significativamente la neovascolarizzazione. Inoltre, lo ha fatto preservando, o permettendo di ricrescere, ai capillari sani nella retina che altrimenti sarebbero stati distrutti. I ricercatori chiamano questo processo “vaso-obliterazione” in questo modello di malattia retinica.
Nello stesso modello murino, i ricercatori hanno testato un farmaco chiamato Aflibercept, un trattamento standard anti-VEGF. Il farmaco ha contribuito a ridurre la neovascolarizzazione, ma non ha impedito la distruzione dei capillari retinici. Tuttavia, la riduzione della dose di Aflibercept e la sua combinazione con il frammento CITED2 ha prodotto risultati migliori rispetto ai soli, riducendo fortemente la neovascolarizzazione, preservando e ripristinando i capillari retinici.
“La capacità di CITED2 di combinare questi due vantaggi sembra rappresentare un progresso chiave”, concludono i ricercatori.
“La maggior parte dei disturbi retinici correlati all’ipossia, come la retinopatia diabetica, hanno una vasta perdita capillare nelle fasi avanzate della malattia che porta alla morte delle cellule neuronali e alla perdita della vista”, dice Friedlander. “Nessun trattamento attuale ha alcun beneficio terapeutico per questo aspetto del disturbo”.
I ricercatori ora sperano di sviluppare ulteriormente il trattamento basato su CITED2, con l’obiettivo finale di testarlo in studi clinici sull’uomo.
L’articolo, “Un peptide inibitore allosterico di HIF-1α regola la neovascolarizzazione retinica indotta dall’ipossia“, è stato scritto da Ayumi Usui-Ouchi, Edith Aguilar, Salome Murinello, Peter Wright, Rebecca Berlow e Martin Friedlander, di Scripps Research; e da Mitchell Prins e Marin Gantner del Lowy Medical Research Institute.
