Condizioni che possono accelerare la diffusione di malattie come il morbo di Parkinson e un potenziale mezzo di potenziamento delle difese presenti naturalmente nel corpo, contro le malattie neurodegenerative, sono stati identificati in due nuovi studi.
” Stiamo cominciando a capire esattamente come un singolo evento aberrante può portare alla proliferazione e diffusione di specie tossiche in tutto il cervello e il modo in cui i nostri meccanismi di difesa sofisticati fanno del loro meglio per reprimere tali fenomeni”. Chris Dobson
Due passi avanti significativi che possano portare a trattamenti futuri per le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, sono stati annunciati dagli scienziati.
La ricerca, pubblicata in due studi separati, questa settimana, avanza la comprensione dello sviluppo precoce di tali disturbi e come potrebbero essere evitati – in particolare individuando le aree e processi biologici che potrebbero essere utilizzati per lo sviluppo di futuri farmaci.
Entrambi i risultati sono emersi dalle collaborazioni tra gruppi di ricerca guidati da Chris Dobson, Tuomas Knowles e Michele Vendruscolo presso l’Università di Cambridge, che si concentrano sulla comprensione del ruolo delle proteine ”mal ripiegate”, nelle malattie. Queste includono il morbo di Alzheimer e di Parkinson, oltre a numerose altre.
Il primo studio fornisce la prova che la precoce diffusione degli aggregati proteici associati al morbo di Parkinson sembra accadere a un ritmo accelerato in condizioni leggermente acide. Ciò suggerisce che un particolare comparto all’interno delle cellule cerebrali, che sono leggermente più acide di altri, possono rivelarsi obiettivi adeguati per i trattamenti futuri che combattono la malattia.
Nel frattempo, i ricercatori , nel secondo studio sembrano aver individuato un modo in cui l’efficacia delle cosiddette “chaperon” molecolari, responsabili di limitare i danni causati da proteine mal ripiegate, può essere migliorata.
I risultati dei due studi appaiono nell’ultimo numero della rivista Proceedings of National Academy of Sciences degli Stati Uniti .
Come suggerisce il termine, malattie da proteine mal ripiegate derivano dal fatto che le proteine, che necessitano di una particolare forma per svolgere le funzioni assegnate loro nel corpo, possono talvolta essere mal ripiegate. In alcuni casi queste proteine mal ripiegate possono ammassarsi in fili di fibra-like, chiamati fibrille amiloidi, che diventando potenzialmente tossici per altre cellule.
Come questa formazione inizia a livello molecolare non è ancora completamente chiaro, ma comprendere il processo sarà fondamentale per lo sviluppo di terapie future ed è oggetto di approfondite ricerche correnti.
Il primo dei nuovi studi si basa su ricerche pubblicate nel 2013, che hanno dimostrato che in chi soffre di Alzheimer, la “nucleazione” iniziale tra proteine, che porta alla formazione di amiloide, è seguita da un processo di amplificazione chiamato nucleazione secondaria. In questi eventi secondari, le strutture amiloidi esistenti facilitano la formazione di nuovi aggregati, che portano alla loro crescita esponenziale. Questo processo potrebbe essere al centro dello sviluppo e della diffusione della malattia che colpisce il cervello.
Utilizzando le stesse tecniche, i ricercatori nell’ ultimo studio, hanno identificato un processo simile che è rilevante nella prima fase di sviluppo della malattia di Parkinson. Il loro lavoro si è concentrato su una proteina chiamata α-sinucleina, che è associata con il disturbo e hanno simulato diverse condizioni in cui questa proteina potrebbe mal ripiegarsi e formare blocchi.
Come per il precedente studio sul morbo di Alzheimer, la ricerca ha identificato che il Parkinson potrebbe diffondersi attraverso una serie di eventi di nucleazione secondari. Inoltre, ha dimostrato che nel caso di α-sinucleina, questo avviene ad una velocità molto accelerata solo in soluzioni che sono leggermente acide, con un pH inferiore a 5,8. La scoperta è importante perché alcuni sub-comparti all’interno delle cellule sono più acidi di altri, il che significa che questi possono essere aree particolarmente produttivi come bersagli per i futuri trattamenti.
Il Dr Tuomas Knowles, del Dipartimento di Chimica del Collegio San Giovanni a Cambridge, ha dichiarato: “Questo ci dice molto di più sui meccanismi molecolari alla base di proteine di aggregazione nel Parkinson e suggerisce che microambienti leggermente acidi all’interno delle cellule possono migliorare quel processo. Non ogni compartimento sub-cellulare offre queste condizioni, così ci vuole molto di più per capire come la malattia può diffondersi “.
Il secondo studio suggerisce invece un potenziale percorso per migliorare l’efficacia di un particolare “chaperone” molecolare chiamato α2-macroglobulina (α2M), che si trova al di fuori delle cellule stesse. Questo è importante perché le malattie neurodegenerative spesso derivano da un processo che comincia con mal ripiegamento extracellulare. α2M è stato testato su un substrato del peptide beta-amiloide associato con la malattia di Alzheimer.
Tipicamente, la potenza di α2M è limitata. Il nuovo studio, tuttavia, ha trovato che quando entra in contatto con l’ipoclorito ossidante – stesso composto chimico trovato nella candeggina, che pure si trova naturalmente nel nostro sistema immunitario – la sua struttura viene modificata in un modo che la rende molto più dinamica nella difesa.
Nella loro relazione, i ricercatori suggeriscono che questa maggiore efficacia deriva dal fatto che α2M, che si trova di solito in una forma in quattro parti, “tetramerica”, si divide in forme “dimeriche”, ossia in due parti, quando entra in contatto con l’ ipoclorito.
Il chaperone di solito gioca il suo ruolo, impedendo ad una proteina mal ripiegata di interagire con le membrane che circondano e proteggono le cellule. Una volta nella sua forma dimerica, tuttavia, i recettore dei siti di legame α2M sono esposti e creano rapporti specifici con i recettori sulla cellula stessa. Se il α2M ha già interagito con proteine mal ripiegate, questa connessione attiva la cellula per rompere la proteina potenzialmente dannosa.
“E’ quasi come una bandiera di avvertimento per la cellula. Le dice che qualcosa non va ” ha spiegato il Dr Janet Kumita, del Dipartimento di Chimica. ” Incita la cellula a reagire in modo da sottoporre il carico di proteine mal ripiegate ad un percorso di degradazione”.
“Aumentare la sua potenza in questo modo è una prospettiva eccitante. Se riuscissimo a trovare un modo per sviluppare un farmaco che presenta le stesse alterazioni strutturali, avremmo un intervento terapeutico in grado di aumentare l’attività protettiva nei pazienti con malattia di Alzheimer “.
Il professor Christopher Dobson, ha dichiarato: “Questi studi aggiungono molta sostanza alla nostra comprensione dettagliata delle origini molecolari di malattie neurodegenerative, che stanno ora diventando una delle più grandi minacce per la salute nel mondo moderno “.
Fonte Proceedings of National Academy of Sciences degli Stati Uniti .
Per maggiori informazioni, contattare: Tom Kirk, Collegio San Giovanni, Università di Cambridge. Tel: +44 (0) 1223 768377, Mob: +44 (0) 7764 161923; Email: tdk25@cam.ac.uk
