(Progeria-Immagine Credit Public Domain).
Scoperto un nuovo, promettente obiettivo per il trattamento dell’invecchiamento precoce o sindrome da progeria.
La sindrome di Werner e la sindrome di Hutchinson Gilford Progeria sono due esempi di rare malattie genetiche note come sindromi progeroidi che causano segni di invecchiamento precoce nei bambini e nei giovani adulti. I pazienti con sindromi progeroidi hanno patologie e sintomi spesso legati all’invecchiamento, tra cui osteoporosi, cataratta, malattie cardiache e diabete di tipo II.
Questo invecchiamento è caratterizzato dalla graduale perdita dell’architettura nucleare e da un sottostante programma genetico tessuto-specifico, ma le cause non sono chiare. Gli scienziati hanno scoperto un potenziale nuovo obiettivo per il trattamento di queste sindromi prevenendo la perdita dell’architettura nucleare.
Un gruppo di ricerca internazionale guidato da KAUST ha identificato un nuovo obiettivo per il trattamento delle sindromi che causano l’invecchiamento precoce nei bambini. L’illustrazione è del bersaglio, chiamato RNA dell’elemento nucleare 1 (L1) lungo intervallato. Credito: 2022 KAUST; Heno Hwang
L’obiettivo è noto come RNA dell’elemento nucleare 1 (L1) a lunga distanza , una famiglia di sequenze ripetute che rappresenta circa il 17-20% del genoma dei mammiferi e le cui funzioni sono in gran parte sconosciute. L’architettura del DNA fitta nota come eterocromatina rende inattive queste sequenze. Ci sono prove che l’esaurimento dell’eterocromatina durante il normale invecchiamento sia legato alla loro attivazione.
Gli studi di sequenziamento condotti da KAUST e dai team statunitensi hanno rivelato una maggiore espressione dell’RNA L1 nelle cellule raccolte da individui con sindromi progeroidi. Ulteriori ricerche hanno rivelato che l’aumento dell’espressione dell’RNA L1 era responsabile della disattivazione di un enzima noto come SUV39H1, che ha provocato la perdita di eterocromatina e cambiamenti nell’espressione genica che promuovono l’invecchiamento cellulare.
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I ricercatori sono stati in grado di bloccare l’espressione dell’RNA L1 e invertire il processo di invecchiamento nelle cellule prelevate da pazienti con sindromi progeroidi e nei topi geneticamente modificati per simulare l’invecchiamento precoce. Lo hanno fatto utilizzando brevi catene nucleotidiche sintetiche chiamate oligonucleotidi antisenso (ASO) che mirano specificamente e portano alla degradazione dell’RNA L1. Il loro L1 ASO è stato modificato per migliorare la sua capacità di entrare e rimanere stabile all’interno delle cellule. Il blocco dell’RNA L1 nelle cellule ha ripristinato l’eterocromatina e contrastato i geni correlati all’invecchiamento. Gli ASO L1 hanno anche prolungato la durata della vita dei topi modello di progeria.
Ulteriori ricerche dovranno determinare se altri meccanismi, agendo in parallelo con l’inibizione di SUV39H1, potrebbero compromettere la stabilità dell’eterocromatina nelle sindromi da progeria.
“Tra le altre osservazioni, il nostro lavoro stabilisce una regola importante”, afferma il bioscienziato Valerio Orlando. “Contrariamente a quanto si pensava in precedenza, l’espressione aberrante dell’RNA L1 non è una conseguenza dell’inizio dell’invecchiamento, ma una sua causa, almeno nella progeria. E ora, per la prima volta, segnaliamo un target specifico, piuttosto che globale, che agisce come fattore essenziale dell’invecchiamento”.
Date le somiglianze tra le sindromi progeroidi e le malattie cronologiche associate all’invecchiamento, il target dell’RNA LINE-1 può essere un modo efficace per trattare le sindromi progeroidi, così come altre malattie legate all’età caratterizzate dall’espressione aberrante della LINE-1, come malattia neurodegenerativa, metabolica e disturbi cardiovascolari e cancro“, afferma Orlando. “Questo studio apre la strada a nuove strategie che riteniamo possano aiutare a prolungare l’aspettativa di vita umana”.
