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Gli scienziati stanno mettendo insieme il modo in cui SARS-CoV-2 opera, da dove proviene e cosa potrebbe fare dopo lo scoppio di questa pandemia – ma rimangono domande urgenti sulla fonte di COVID-19.
Nel 1912, i veterinari tedeschi rimasero perplessi sul caso di un gatto con febbre con una pancia enormemente gonfia. Ora si pensa che sia stato il primo esempio riportato del potere debilitante di un coronavirus. I veterinari non lo sapevano al momento, ma i coronavirus stavano anche causando bronchite ai polli e i maiali e una malattia intestinale che uccise quasi tutti i suinetti di meno di due settimane.
Il legame tra questi agenti patogeni è rimasto nascosto fino agli anni ’60, quando i ricercatori nel Regno Unito e negli Stati Uniti hanno isolato due virus con strutture simili a corone che causavano raffreddori comuni negli esseri umani. Gli scienziati hanno presto notato che i virus identificati negli animali malati avevano la stessa struttura ispida, tempestata di sporgenze proteiche appuntite. Sotto i microscopi elettronici, questi virus assomigliavano alla corona solare e questo ha portato i ricercatori nel 1968 a coniare il termine coronavirus per l’intero gruppo.
I coronavirus erano una famiglia di assassini dinamici: i coronavirus del cane potevano danneggiare i gatti, il coronavirus del gatto poteva devastare gli intestini di maiale. I ricercatori hanno pensato che i coronavirus causassero solo lievi sintomi nell’uomo, fino allo scoppio della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) nel 2003 ha rivelato quanto facilmente questi virus versatili potessero uccidere le persone.
Ora, mentre il bilancio delle vittime delle ondate di pandemia di COVID-19 cresce, i ricercatori si stanno arrampicando per scoprire il più possibile sulla biologia di quest’ultimo coronavirus, chiamato SARS-CoV-2. Un profilo del killer sta già emergendo. Gli scienziati stanno imparando che il virus ha sviluppato una serie di adattamenti che lo rendono molto più letale rispetto agli altri coronavirus che l’umanità ha incontrato finora. A differenza di parenti stretti, SARS-CoV-2 può facilmente attaccare le cellule umane in più punti, con i polmoni e la gola che sono i principali obiettivi. Una volta all’interno del corpo, il virus utilizza un arsenale diversificato di molecole pericolose. E l’evidenza genetica suggerisce che si è nascosto in natura probabilmente per decenni.
Ma ci sono molte incognite cruciali su questo virus, incluso il modo in cui uccide esattamente, se si evolverà in qualcosa di più – o meno – letale e cosa può rivelare sul prossimo focolaio della famiglia coronavirus. “Ce ne saranno altri di coronavirus, già disponibili o in fase di sviluppo”, afferma Andrew Rambaut, che studia l’evoluzione virale all’Università di Edimburgo, nel Regno Unito.
Tra i virus che attaccano gli umani, i coronavirus sono i più grandi. Con 125 nanometri di diametro, sono anche relativamente grandi per i virus che usano l’RNA per replicarsi, il gruppo che rappresenta la maggior parte delle malattie emergenti di recente. Ma i coronavirus si distinguono davvero per i loro genomi. Con 30.000 basi genetiche, i coronavirus hanno il più grande genoma di tutti i virus RNA. I loro genomi sono più di tre volte più grandi di quelli dell’HIV e dell’epatite C e più del doppio dell’influenza.
I coronavirus sono anche uno dei pochi virus RNA con un meccanismo di correzione genomica che impedisce al virus di accumulare mutazioni che potrebbero indebolirlo. Questa capacità potrebbe essere il motivo per cui i comuni antivirali come la Ribavirina, che possono contrastare virus come l’epatite C, non sono riusciti a sottomettere SARS-CoV-2. I farmaci indeboliscono i virus inducendo mutazioni. Ma nei coronavirus, il correttore di bozze può eliminare quei cambiamenti.
La corsa ai vaccini contro il coronavirus: una guida grafic
Le mutazioni possono avere i loro vantaggi per i virus. L’influenza muta fino a tre volte più spesso rispetto ai coronavirus, un ritmo che gli consente di evolversi rapidamente e di eludere i vaccini. Ma i coronavirus hanno un trucco speciale che dà loro un dinamismo mortale: spesso si ricombinano, scambiando pezzi del loro RNA con altri coronavirus. In genere, si tratta di uno scambio insignificante di parti simili tra virus simili. “Ma quando due lontani parenti del coronavirus finiscono nella stessa cellula, la ricombinazione può portare a formidabili versioni che infettano nuovi tipi di cellule e saltano ad altre specie”, afferma Rambaut. La ricombinazione avviene spesso nei pipistrelli, che portano 61 virus noti per infettare l’uomo; alcune specie ne ospitano ben 121. Nella maggior parte dei casi, i virus non danneggiano i pipistrelli e ci sono diverse teorie sul perché il sistema immunitario dei pipistrelli può far fronte a questi invasori. Un articolo pubblicato a febbraio sostiene che le cellule dei pipistrelli infettate da virus rilasciano rapidamente un segnale che le rende in grado di ospitare il virus senza ucciderlo.
Le stime per la nascita del primo coronavirus variano ampiamente, da 10.000 a 300 milioni di anni fa. Gli scienziati sono ora a conoscenza di dozzine di ceppi, sette dei quali infettano l’uomo. Tra i quattro che causano raffreddori comuni, due (OC43 e HKU1) provengono dai roditori e gli altri due (229E e NL63) dai pipistrelli. I tre che causano la malattia grave – SARS-CoV (la causa della SARS), la sindrome respiratoria del Medio Oriente MERS-CoV e SARS-CoV-2 – provengono tutti da pipistrelli. Ma gli scienziati pensano che di solito esista un intermediario, un animale infettato dai pipistrelli che trasporta il virus nell’uomo. Con la SARS, si ritiene che l’intermediario sia uno zibetto, venduto nei mercati di animali vivi in Cina.
L’origine di SARS-CoV-2 è ancora una domanda aperta. Il virus condivide il 96% del suo materiale genetico con un virus trovato in una grotta nello Yunnan , in Cina. “Un argomento convincente che provenga da pipistrelli”, affermano i ricercatori. Ma c’è una differenza cruciale. Le proteine spike dei coronavirus hanno un’unità chiamata dominio legante il recettore, che è fondamentale per il loro successo nell’entrare nelle cellule umane. Il dominio di legame SARS-CoV-2 è particolarmente efficiente e differisce in modo importante da quello del virus del pipistrello Yunnan, che sembra non infettare le persone.
et al . Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).
Un formichiere squamoso chiamato pangolino è stato trovato con un coronavirus che aveva un dominio legante il recettore quasi identico alla versione umana. Ma il resto del coronavirus era solo geneticamente simile al 90%, quindi alcuni ricercatori sospettano che il pangolino non sia l’intermediario. Il fatto che siano in atto mutazioni e ricombinazioni complica gli sforzi per disegnare un albero genealogico del nuovo SARS-CoV-2. Ma gli studi pubblicati negli ultimi mesi, che devono ancora essere sottoposti a peer review , suggeriscono che SARS-CoV-2 – o un antenato molto simile – si è nascosto in alcuni animali per decenni. Secondo un articolo pubblicato online il 6 marzo, il lignaggio del coronavirus che ha portato alla SARS-CoV-2 si è separato più di 140 anni fa da quello strettamente correlato visto oggi nei pangolini. Quindi, negli ultimi 40-70 anni, gli antenati di SARS-CoV-2 si sono separati dalla versione del pipistrello, che ha successivamente perso l’effettivo dominio di legame del recettore che era presente nei suoi antenati (e rimane in SARS-CoV-2). Uno studio pubblicato il 21 aprile ha prodotto risultati molto simili usando un diverso metodo di datazione. “Questi risultati suggeriscono una lunga storia familiare, con molti rami di coronavirus nei pipistrelli e possibilmente pangolini, che trasportano lo stesso dominio letale di legame del recettore di SARS-CoV-2, inclusi alcuni che potrebbero avere capacità simili di causare una pandemia”, afferma Rasmus Nielsen, un biologo evoluzionista all’Università della California, Berkeley e coautore del secondo studio. “Vi è la necessità di una continua sorveglianza e una maggiore vigilanza nei confronti dell’emergere di nuovi ceppi virali mediante trasferimento zoonotico”, afferma. Sebbene i coronavirus umani noti possano infettare molti tipi di cellule, tutti causano principalmente infezioni respiratorie. La differenza è che i quattro virus che causano raffreddori comuni attaccano facilmente il tratto respiratorio superiore, mentre MERS-CoV e SARS-CoV hanno più difficoltà a ottenere una presa in quel tratto respiratorio, ma hanno più successo nell’infezione delle cellule dei polmon i. “La tosse di un vicino che invia dieci particelle virali potrebbe essere sufficiente per iniziare un’infezione alla gola, ma se il vicino è più vicino e tossisce 100 particelle verso di te, il virus potrebbe essere in grado di arrivare fino ai polmoni”, dice Xiao. La strategia di quale coronavirus ha funzionato meglio? Gli scienziati danno la caccia alle “politiche più efficaci”. Queste differenze hanno portato a una certa confusione sulla letalità di SARS-CoV-2. Alcuni esperti e resoconti dei media lo descrivono come meno letale di SARS-CoV perché uccide circa l’1% delle persone che infetta, mentre SARS-CoV ha ucciso circa dieci volte di più . Ma Perlman dice che questo è il modo sbagliato di vedere SARS-CoV-2 che è molto più efficace nell’infezione delle persone, solo che molte delle infezioni non progrediscono nei polmoni. “Ma una volta che scende nei polmoni, è probabilmente altrettanto mortale”, dice il ricercatore. Ciò che fa quando arriva ai polmoni è simile per alcuni aspetti a quello che fanno i virus respiratori, anche se molto rimane sconosciuto. “Come SARS-CoV e influenza, infetta e distrugge gli alveoli, le minuscole sacche nei polmoni che trasferiscono l’ossigeno nel flusso sanguigno. Mentre la barriera cellulare che divide queste sacche dai vasi sanguigni si rompe, il liquido proveniente dai vasi fuoriesce, impedendo all’ossigeno di raggiungere il sangue. Altre cellule, compresi i globuli bianchi, collegano ulteriormente le vie aeree. Una robusta risposta immunitaria chiarirà tutto questo in alcuni pazienti, ma una reazione eccessiva del sistema immunitario può peggiorare il danno tissutale. “Se l’infiammazione e il danno tissutale sono troppo gravi, i polmoni non guariscono mai e la persona muore o rimane con i polmoni sfregiat i”, dice Xiao. “Da un punto di vista patologico, qui non vediamo molta unicità”. E come per SARS-CoV, MERS-CoV e coronavirus animali, il danno non si ferma ai polmoni. Un’infezione SARS-CoV-2 può innescare un’eccessiva risposta immunitaria nota come tempesta di citochine, che può portare a insufficienza multipla e morte. Il virus può anche infettare l’intestino, il cuore, il sangue, lo sperma (come anche MERS-CoV), l’occhio e possibilmente il cervello. “I danni ai reni, al fegato e alla milza osservati nelle persone con COVID-19 suggeriscono che il virus può essere trasportato nel sangue e infettare vari organi o tessuti”, afferma Guan Wei-jie, pneumologo del Guangzhou Institute of Respiratory Health del Guangzhou Medical Università, Cina, un’istituzione lodata per il suo ruolo nella lotta contro la SARS e COVID-19. “Il virus potrebbe essere in grado di infettare vari organi o tessuti ovunque raggiunga l’afflusso di sangue”, afferma Guan. “ Ma sebbene il materiale genetico proveniente dal virus si presenti in questi vari tessuti, non è ancora chiaro se il danno sia stato causato dal virus o da una tempesta di citochine” , afferma Wendtner. “Le autopsie sono in corso nel nostro centro. Altri dati arriveranno presto “. Indipendentemente dal fatto che infetti la gola o i polmoni, SARS-Cov-2 viola la membrana protettiva delle cellule ospiti usando le sue proteine spike (vedi “Deadly invader”). Innanzitutto, il dominio di legame del recettore della proteina si attacca a un recettore chiamato ACE2, che si trova sulla superficie della cellula ospite. L’ACE2 è espresso in tutto il corpo sul rivestimento delle arterie e delle vene che attraversano tutti gli organi, ma è particolarmente denso sulle cellule che rivestono gli alveoli e l’intestino. Sebbene i meccanismi esatti rimangano sconosciuti, l’evidenza suggerisce che dopo che il virus si è attaccato, la cellula ospite cattura la proteina spike in uno dei suoi “siti di scissione” dedicati, esponendo i peptidi di fusione – piccole catene di aminoacidi che aiutano a far leva sulla membrana della cellula ospite in modo che la membrana del virus possa fondersi con essa. Una volta che il materiale genetico dell’invasore entra nella cellula, il virus comanda il meccanismo molecolare dell’ospite per produrre nuove particelle virali. Quindi, quei discendenti escono dalla cellula per andare e infettare gli altri. SARS-CoV-2 è equipaggiato in modo univoco per forzare l’ingresso nelle cellule. Sia SARS-CoV che SARS-CoV-2 si legano con ACE2, ma il dominio di legame del recettore di SARS-CoV-2 è particolarmente adatto. Wendtner afferma che SARS-CoV-2 è così bravo a infettare il tratto respiratorio superiore che potrebbe persino esserci un secondo recettore che il virus potrebbe usare per lanciare il suo attacco. Ancora più preoccupante è il fatto che SARS-COV-2 sembra fare uso dell’enzima furina dall’ospite per scindere la proteina virale spike. Questo è preoccupante perché la furina è abbondante nel tratto respiratorio e si trova in tutto il corpo. È usata da altri formidabili virus, tra cui HIV, influenza, dengue ed ebola per entrare nelle cellule. Al contrario, le molecole di scissione utilizzate da SARS-CoV sono molto meno comuni e non altrettanto efficaci. Gli scienziati pensano che il coinvolgimento della furina potrebbe spiegare perché SARS-CoV-2 è così bravo a saltare da una cellula all’altra, da persona a persona e possibilmente da animale a umano. Robert Garry, un virologo della Tulane University di New Orleans, in Louisiana, stima di dare a SARS-CoV-2 una probabilità 100-1000 volte maggiore rispetto alla SARS-CoV di penetrare in profondità nei polmoni. “Quando ho visto SARS-CoV-2 avere quel sito di scissione, quella notte non ho dormito molto bene”, dice il ricercatore. Il mistero è da dove vengono le istruzioni genetiche per questo particolare sito di scissione? Sebbene il virus le abbia probabilmente acquisite attraverso la ricombinazione, questo particolare assetto non è mai stato trovato in nessun altro coronavirus di nessuna specie. Fissare la sua origine potrebbe essere l’ultimo pezzo del puzzle che determinerà quale animale è stato il trampolino di lancio che ha permesso al virus di raggiungere gli umani. Alcuni ricercatori sperano che il virus si indebolisca nel tempo attraverso una serie di mutazioni che lo adattano al persistere nell’uomo. Con questa logica, diventerebbe meno mortale e avrebbe maggiori possibilità di diffusione. Ma i ricercatori non hanno ancora trovato alcun segno di tale indebolimento, probabilmente a causa dell’efficiente meccanismo di riparazione genetica del virus. “Il genoma del virus COVID-19 è molto stabile e non vedo alcun cambiamento di patogenicità causata dalla mutazione del virus”, afferma Guo Deyin, che studia i coronavirus presso l’Università Sun Yat-sen di Guangzhou. Anche Rambaut dubita che il virus diventerà più mite nel tempo e risparmierà il suo ospite. Ma altri pensano che ci sia una possibilità per un risultato migliore. “Potrebbe fornire alle persone anticorpi che offriranno una protezione almeno parziale”, afferma Klaus Stöhr, che ha diretto la divisione di ricerca ed epidemiologia della SARS dell’Organizzazione mondiale della sanità. Stöhr afferma che l’immunità non sarà perfetta: le persone che vengono nuovamente infettate svilupperanno ancora sintomi minori, come fanno ora dal comune raffreddore, e ci saranno rari esempi di malattie gravi. “Ma il meccanismo di correzione di bozze del virus significa che non muterà rapidamente e che le persone infette manterranno una protezione solida”, afferma. “ Lo scenario di gran lunga più probabile è che il virus continuerà a diffondersi e infettare la maggior parte della popolazione mondiale in un periodo di tempo relativamente breve “, afferma Stöhr, ovvero da uno a due anni. “Successivamente, il virus continuerà a diffondersi nella popolazione umana, probabilmente per sempre.”Come i quattro coronavirus umani generalmente lievi, SARS-CoV-2 circolerebbe quindi costantemente e causerebbe principalmente lievi infezioni del tratto respiratorio superiore”, afferma Stöhr. “Per questo motivo”, aggiunge, “i vaccini non saranno necessari”. Alcuni studi precedenti supportano questo argomento.
