Con batteri resistenti ai farmaci in aumento, anche le infezioni comuni che sono state facilmente controllate da decenni – come infezioni del tratto urinario o polmonite – si stanno dimostrando più difficili da trattare con antibiotici standard.
Nuovi farmaci sono disperatamente necessari, ma lo sono anche modi per massimizzare l’efficacia di questi farmaci.
Per fare questo, i ricercatori della Duke University hanno sviluppato e utilizzato un softwareper prevedere le contromosse di un batterio resistente e contagioso in continua evoluzione, al fibne di sviluppare nuovi farmaci efficaci.
In uno studio che appare negli Atti della National Academy of Sciences, il team ha utilizzato il programma per identificare i cambiamenti genetici che consentiranno al meticillino-resistente Staphylococcus aureus, o MRSA, di sviluppare la resistenza a una classe di nuovi farmaci sperimentali che mostrano la promessa contro il bug mortale.
Quando i ricercatori hanno trattato i batteri vivi con il nuovo farmaco, due cambiamenti genetici sono effettivamente sorti, così come il loro algoritmo aveva predetto.
“Questo studio aprirà una finestra verso il futuro percepire cosa faranno i batteri per eludere i farmaci che progettiamo”, ha detto il co-autore Bruce Donald, un professore di informatica e biochimica presso la Duke University.
Sviluppare strategie preventive, mentre i farmaci sono ancora in fase di progettazione, darà agli scienziati un vantaggio sulla prossima linea di composti che saranno efficaci nonostante le mutazioni di resistenza del germe.
“Se siamo in grado in qualche modo di prevedere come i batteri potrebbero rispondere a un particolare farmaco prima del suo utilizzo, possiamo cambiare il farmaco o escludere terapie che difficilmente rimangono efficaci a lungo termine”, ha spiegato Pablo Gainza-Cirauqui, cheè co-autore dell’ articolo.
Poiché i batteri si riproducono rapidamente, dividendo una cella in due in meno di un’ora, i batteri resistenti ai farmaci sono in continua evoluzione ed i ricercatori devono sviluppare costantemente nuovi modi per ucciderli.
Dal momento che i primi farmaci antibatterici sono stati introdotti nel 1940, i batteri si sono evoluti e hasnno sviluppato diversi modi per resistere a ogni nuovo antibiotico che è stato sviluppato – un processo che è stato accelerato con l’uso di antibiotici nel bestiame per aiutarli ad acquisire peso e nell’uomo per il trattamento infezioni virali che gli antibiotici sono incapaci di curare.
La percentuale di infezioni causate dal batterio Staphylococcus aureus resistente al trattamento è aumentata costantemente da poco più del 2 per cento nel 1975 e il 29 per cento nel 1991 a oltre il 55 per cento di oggi – con conseguente più di 11.000 morti negli Stati Uniti ogni anno , un numero di vittime superiore a quello dell’HIV.
“Per alcuni antibiotici, i primi ceppi batterici resistenti ai farmaci non vengono visualizzati per decenni dopo che il farmaco è stato introdotto”, ha detto Gainza-Cirauqui.
Fino ad ora, gli scienziati hanno cercato di prevedere i cambiamenti genetici che consentano a un batterio di eludere un particolare farmaco, cercando possibili mutazioni di resistenza che sono state osservate in precedenza.
Ma questo approccio è insufficiente quando si tratta di anticipare come i batteri si adattano a nuovi farmaci.
“Con un nuovo farmaco, esiste sempre la possibilità che l’organismo svilupperà diverse mutazioni che non era mai state osservate prima. Questo è ciò che preoccupa veramente i medici”.
Per ovviare a questo problema, un gruppo di ricerca guidato da Donald alla Duke e Amy Anderson presso l’Università del Connecticut, ha sviluppato e utilizzato un algoritmo di progettazione di proteine, chiamato OSPREY, per identificare le variazioni nelle sequenze di DNA nei batteri che consentano alle proteine risultanti di impedire al farmaco di legarsi, pur svolgndo il suo normale lavoro all’interno della cellula.
Il team si è concentrato su una nuova classe di farmaci sperimentali che agiscono legandosi ed inibendo un enzima batterico chiamato diidrofolato reduttasi (DHFR), che svolge un ruolo fondamentale nella costruzione del DNA e di altri processi. I farmaci, chiamati antifolati propargile-linked, mostrano la promessa come trattamento per le infezioni da MRSA, ma devono ancora essere ancora testati sugli esseri umani.
“Volevamo scoprire quali contromosse i batteri sono in grado di utilizzare contro questi nuovi composti. Saranno le stesse vecchie mutazioni che abbiamo osservato prima o i batteri faranno cose nuove?”, ha detto Donald.
Utilizzando ua una graduatoria delle possibili mutazioni, i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione su quattro piccole differenze, note come polimorfismi a singolo nucleotide o SNP che teoricamente conferisce la resistenza ai batteri. Anche se nessuna delle mutazioni identificate era stata segnalata in precedenza, esperimenti con batteri vivi in laboratorio hanno mostrato che le loro previsioni erano giuste.
Quando gli scienziati hanno trattato MRSA con i nuovi farmaci e sequenziato i batteri che sono sopravvissuti, più della metà delle colonie superstiti portava la mutazione predetta che ha conferito loro la maggior resistenza – un piccolo cambiamento che ha ridotto l’efficacia dei farmaci di 58 volte.
“Il fatto che abbiamo effettivamente trovato e previsto le nuove mutazioni nei batteri è molto emozionante”, ha detto Donald.
I ricercatori stanno ora utilizzando il loro algoritmo per prevedere le mutazioni di resistenza ad altri farmaci destinati a combattere gli agenti patogeni come E. coli e Enterococcus.
Il software sviluppato, chiamato OSPREY, è open-source e liberamente disponibile per qualsiasi ricercatore.
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La ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni dal National Institutes of Health e il Dipartimento dell’Energia degli Stati Uniti. Altri autori dello studio includono Stephanie Reeve e Kathleen Frey dell’Università del Connecticut e Ivelin Georgiev di Duke.
Fonte: “Protein Design Algorithms Predict Viable Resistance to an Experimental Antifolate,” Reeve, S., et al. Proceedings of the National Academy of Sciences , December 31 2014. doi: 10.1073/pnas.1411548112
