Mentre l’incredibile potere rigenerativo del fegato è noto fin dall’antichità, le cellule responsabili di questa rigenerazione sono rimaste un mistero. Ora, la ricerca del Children’s Medical Center Research Institute dell’UT Southwestern (CRI) ha identificato le cellule responsabili del mantenimento e della rigenerazione del fegato, individuando anche dove risiedono.
Questi risultati, riportati oggi in Science, potrebbero aiutare gli scienziati a rispondere a domande importanti circa i danni al fegato (ad esempio da fegato grasso o malattia epatica alcolica) e cancro.
Il fegato svolge funzioni vitali, tra cui la disintossicazione chimica, la produzione di proteine del sangue, l’escrezione biliare e la regolazione del metabolismo energetico. Strutturalmente, il fegato è composto da unità di tessuto chiamate lobuli che, se in sezione trasversale, assomigliano a favi. I singoli lobuli sono organizzati in zone concentriche in cui gli epatociti, il tipo di cellula epatica primaria, svolgono diverse funzioni. Negli ultimi 10 anni, si è discusso se tutti gli epatociti attraverso il lobulo contribuiscano alla produzione di nuove cellule o se un certo sottoinsieme di epatociti o cellule staminali sia responsabile.
Gli sforzi precedenti per identificare le cellule più responsabili della rigenerazione del fegato sono stati ostacolati dalla mancanza di marcatori per distinguere e confrontare le funzioni di tipi distinti di epatociti in diverse regioni del fegato. Gli scienziati del laboratorio Zhu hanno affrontato questo problema confrontando i geni che contrassegnano gli epatociti in tutto il fegato. Utilizzando questo approccio, hanno identificato geni che erano attivati solo da specifici sottoinsiemi di epatociti e quindi hanno utilizzato questi geni come marcatori per distinguere le identità e le funzioni di diversi sottoinsiemi di epatociti. Hanno creato 11 nuovi ceppi di topi, ognuno dei quali porta un marker per un sottoinsieme specifico di epatociti. Insieme a tre ceppi di topi precedentemente stabiliti, i ricercatori hanno osservato come le cellule etichettate si sono moltiplicate o scomparse nel tempo e quali erano responsabili della rigenerazione del fegato dopo il danno. Questi esperimenti hanno permesso ai ricercatori di confrontare direttamente il modo in cui diversi sottogruppi di epatociti hanno contribuito al mantenimento e alla rigenerazione.
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I membri del laboratorio Zhu hanno scoperto che le cellule nella zona 2 hanno dato origine a nuovi epatociti che hanno popolato tutte e tre le zone dei lobuli epatici mentre le cellule delle zone 1 e 3 sono scomparse. Queste osservazioni inaspettate hanno suggerito che non esiste una rara popolazione di cellule staminali responsabili del mantenimento del fegato, ma piuttosto un insieme comune di epatociti maturi all’interno di una specifica regione che si dividono regolarmente per creare nuovi epatociti in tutto il fegato. Il laboratorio Zhu ha anche esposto i topi a sostanze chimiche che imitavano forme comuni di danno epatico, dimostrando che le cellule nella zona 2 erano più in grado di eludere la morte, rigenerare gli epatociti e sostenere la funzione epatica.
“Negli esseri umani, le cellule nelle zone 1 e 3 sono più spesso danneggiate da alcol, paracetamolo ed epatite virale. Quindi ha senso che le cellule nella zona 2, che sono protette da lesioni tossiche che interessano entrambe le estremità del lobulo, si troverebbero in un posizione privilegiata per rigenerare il fegato. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per comprendere i diversi tipi di cellule nel fegato umano”, afferma Hao Zhu, MD, Professore associato presso CRI e autore principale dello studio.
Per saperne di più sui meccanismi utilizzati dagli epatociti nella zona 2 per rigenerare la funzionalità epatica, i membri del laboratorio Zhu hanno elaborato schermi genetici per cercare geni importanti per la crescita e la rigenerazione. Hanno scoperto un percorso noto come asse IGFBP2-mTOR-CCND1 che era attivo nella zona 2, ma meno nelle zone 1 e 3. Quando hanno eliminato i componenti di questo percorso dai topi, le cellule nella zona 2 non hanno più dato origine a nuovi epatociti, stabilendo che questo era il meccanismo responsabile della capacità rigenerativa delle cellule della zona 2.
“L’identificazione degli epatociti della zona 2 come popolazione rigenerativa risponde ad alcune domande fondamentali sulla biologia del fegato e potrebbe avere importanti implicazioni per la malattia del fegato. Inoltre, gli strumenti che abbiamo creato per studiare diversi tipi di epatociti possono essere utilizzati per esaminare come le diverse cellule rispondono a danni al fegato o a cambiamenti genetici che causano il cancro al fegato”, afferma Zhu.
Fonte: Science
