Studiando le cellule nervose e del fegato derivate da cellule staminali pluripotenti (iPSCs), i ricercatori del Whitehead Institute hanno identificato un potenziale duplice approccio per il trattamento di Niemann Pick di tipo C (NPC), una malattia genetica rara, ma devastante.
Secondo il National Institutes of Health (NIH), circa 1 su 150.000 bambini nati, sono afflitti da NPC, la variante più comune di Niemann Pick. I bambini con NPC hanno esperienza di accumulo anormale di colesterolo nelle cellule epatiche e nervose, che porta ad insufficienza epatica e neurodegenerazione.
Anche se non esiste attualmente alcun trattamento efficace per la malattia NPC, un trial clinico, per esaminare i potenziali effetti ipocolesterolemizzanti della ciclodestrina nei pazienti NPC, è in corso. Tuttavia, la ricerca nel laboratorio del Whitehead Membro fondatore Rudolf Jaenisch, guidata da Dorothea Matezel con Sovan Sarkar, suggerisce che le alte dosi di questo farmaco possono effettivamente essere dannose. Questo e altri risultati sono riportati, questa settimana, in Stem Cell Reports.
” Maetzel ed i suoi coautori hanno dimostrano che a certi livelli, l’uso di ciclodestrina in sperimentazione clinica, favorisce nelle cellule, un ulteriore blocco dannoso dell’ autofagia”, dice Jaenisch, che è anche un professore di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology. ” Ma quando i ricercatori hanno utilizzato un dosaggio inferiore di ciclodestrina in combinazione con un’altra piccola molecola, la carbamazepina, che stimola l’autofagia, allora è migliorata significativamente la sopravvivenza delle cellule. Tale approccio riduce i livelli di colesterolo e ripristina i difetti di autofagia allo stesso tempo. Questo potrebbe essere un nuovo tipo di trattamento per la malattia Niemann Pick -NPC”.
Per chiarire la condizione NPC e identificare potenziali terapie in grado di combatterla, Maetzel ha generato iPSCs, cellule staminali poluripotenti, da pazienti con la mutazione genetica più comune che causa la condizione. Egli ha creato le cellule iPSCs, dalla pelle donata dai pazienti e le ha riportate ad uno stato di cellule simil-staminali embrionali. Queste iPSCs sono state differenziate in cellule del fegato e neuronali, i tipi di cellule più colpiti nella malattia Niemann Pick- NPC. Insieme a Haoyi Wang, un ricercatore post-dottorato del laboratorio di Jaenisch, Maetzel ha poi corretto una copia della mutazione causale nel gene NPC1, per creare cellule di controllo i cui genomi differiscono solo nella singola copia del gene modificato.
Quando Maetzel e Sarkar hanno analizzato le funzioni cellulari nelle linee cellulari NPC1-mutanti e di controllo, hanno determinato che, sebbene il colesterolo va ad accumularsi nelle cellule NPC1-mutanti, un problema più significativo è l’autofagia difettosa – una funzione cellulare di base che degrada e ricicla molecole non necessarie o difettose, componenti o organelli della cellula. L’autofagia alterata impedisce la normale eliminazione del suo carico, organelli danneggiati o altri substrati come p62, che poi si accumulano e danneggiano le cellule. La scoperta conferma il lavoro precedente dal laboratorio Jaenisch che collega la mutazione NPC1 a difetti di autofagia nelle cellule di topo.
“La disfunzione dell’ autofagia ha importanti implicazioni in diverse condizioni neurodegenerative del fegato e in alcuni alcuni modulatori con un enorme rilevanza biomedica”, dice Sarkar. “Abbiamo voluto utilizzare i composti stimolanti l’autofagia nelle cellule umane malate per mostrare gli effetti benefici di un tale approccio nel contesto di un disturbo da accumulo lipidico / lisosomiale”.
Maetzel e Sarkar hanno utilizzato due tipi di cellule umane per lo screening dei composti noti per migliorare l’ autofagia.Quando la carbamazepina, che è uno stabilizzatore dell’umore prescritto per il disturbo bipolare, è stata aggiunta in combinazione con basse dosi di ciclodestrina, sia l’ accumulo di colesterolo che i difetti di autofagia sono stati ridotti nelle cellule NPC-mutate.
“Da qui, questa combinazione di farmaci dovrebbe essere testata in modelli animali per verificare se ha un effetto benefico”, dice Maetzel. “La carbamazepina è stato approvato dalla FDA per altri usi, mentre la ciclodestrina è attualmente in trail clinico per la malattia NPC, quindi stiamo sperando che questo potrà accelerare il processo di testing. Sono ottimista che l’utilizzo di tipi di cellule umane colpite da malattia per identificare potenti composti, ci porta un passo più vicini alla clinica I risultati derivanti da questo specifico tipo di approccio di screening cellulare possono avere rilevanza generale per altre malattie umane “.
Fonte “Genetic and chemical correction of cholesterol accumulation and impaired autophagy in hepatic and neural cells derived from Niemann-Pick Type C patient-specific iPS cells”, Stem Cell Reports
, una malattia genetica rara, ma devastante.){kind=link}