LEE011, un inibitore della piccola molecola chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6 sviluppato da Novartis Oncology, ha mostrato risultati promettenti nel melanoma e cancro al seno resistenti ai farmaci, quando testato in combinazione con altri terapie mirate.
Sulla base di questi risultati preclinici, diversi studi clinici di fase I sono stati lanciati di recente, secondo i risultati presentati alla conferenza internazionale su bersagli molecolari della AACR-NCI-EORTC e Cancer Therapeutics, del 19-23 ottobre.
In molti cancri, una proteina soppressore del tumore retinoblastoma viene disattivata a causa di un aumento dell’attività delle proteine CDK 4 e 6.Ciò provoca proliferazione cellulare incontrollata. L’attività di CDK4 / 6 è regolata dalla ciclina D, la cui espressione è aumentata di attivazione da BRAF e PIK3CA, che sono implicati in alcuni melanomi e tumori al seno, rispettivamente. Farmaci destinati a BRAF e PIK3CA hanno avuto successo, ma i tumori trattati successivamente, sviluppano resistenza a questi farmaci.
“L’ottimizzazione chimica ha portato alla scoperta di LEE011, che a nostra conoscenza, è il più selettivo inibitore CDK4 / 6 ad oggi”, ha detto William Sellers, vice presidente e responsabile di oncologia presso gli Istituti di Novartis per la Ricerca Biomedica a Cambridge. “Utilizzando i più recenti dati di genomica del cancro e la nostra conoscenza del ruolo di CDK4 / 6 nella crescita delle cellule tumorali, abbiamo identificato le indicazioni uniche e combinazioni di farmaci con LEE011, in cui LEE011 dimostra una forte attività antitumorale.
“Una delle più importanti scoperte è che, se abbinato con altri agenti mirati, LEE011 è spesso in grado di prevenire la comparsa di resistenza al composto al quale è abbinato che altrimenti risulterebbe, quando il composto partner è dosato da solo.”
Sulla base dei risultati di esperimenti preclinici, Novartis ha avviato una sperimentazione di fase I su tumori multipli degli adulti e una fase I in tumori pediatrici. ” I dati preliminari mostrano che LEE011 è ben tollerato con eccellenti proprietà farmacocinetiche”, ha spiegato Sellers.
Il team di ricerca ha condotto studi preliminari utilizzando le cellule tumorali in coltura e ha scoperto che LEE011 inibisce la crescita delle cellule tumorali in primo luogo arrestando le cellule in un “posto di blocco” chiamato G1, che impedisce alla cellula di moltiplicarsi. Ulteriori esperimenti in vivo hanno mostrato che LEE011 era efficace come agente singolo nei topi portatori di melanomi con mutazioni di BRAF, e in quelli recanti i tumori al seno con PIK3CA mutazioni.
Durante la sperimentazione sul melanoma, LEE011 in combinazione con LGX818 un inibitore di BRAF, ha mostrato robusta attività antitumorale nei topi sensibili o resistenti a LGX818. Allo stesso modo, quando combinato con un inibitore PIK3CA chiamato BYL719, LEE011 ha mostrato significativa attività antitumorale nei topi portatori di tumori al seno sensibili o resistenti a BYL719.
Nella fase I di sperimentazione clinica in pazienti adulti, i ricercatori stanno testando LEE011 come agente singolo nei tumori che dipendono da CDK4 / 6, compresi liposarcomi, linfomi, cancro della testa e del collo. Nella fase I in corso di studio su tumori pediatrici, LEE011 è in fase di sperimentazione come agente singolo nel neuroblastoma e tumori maligni rhabdoid.
“CDK4 / 6 inibizione propone una nuova strategia per attaccare direttamente la crescita incontrollata che definisce il cancro. LEE011 è un nuovo e altamente selettivo inibitore CDK4 / 6 che Novartis spera possa esserre di beneficio clinico ” ha concluso Sellers.
Fonte Science Daily
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