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La perdita di un enzima specifico aumenta il metabolismo dei grassi e la resistenza all’esercizio, secondo un nuovo studio.
Zuccheri e grassi sono i combustibili primari che alimentano ogni cellula, tessuto e organo. Per la maggior parte delle cellule, lo zucchero è la fonte di energia preferita, ma quando i nutrienti sono scarsi, come durante la fame o lo sforzo estremo, le cellule passano invece alla scomposizione dei grassi.
Come le cellule modificano il loro metabolismo in risposta ai cambiamenti nella disponibilità delle risorse non è ancora completamente compreso, ma una nuova ricerca rivela una conseguenza sorprendente della disattivazione di uno di questi meccanismi: una maggiore capacità di esercizio di resistenza.
In uno studio pubblicato nel numero del 4 agosto di Cell Metabolism, i ricercatori della Harvard Medical School hanno identificato un ruolo critico dell’enzima prolil idrossilasi 3 (PHD3), nel rilevare la disponibilità di nutrienti e nel regolare la capacità delle cellule muscolari di abbattere i grassi. Quando i nutrienti sono abbondanti, PHD3 agisce come un freno che inibisce il metabolismo dei grassi non necessario. Questo freno viene rilasciato quando il carburante è basso ed è necessaria più energia, come durante l’esercizio.
Sorprendentemente, la ricerca ha dimostrato che il blocco della produzione di PHD3 nei topi porta a notevoli miglioramenti in alcune misure di fitness. Rispetto ai loro normali compagni di cucciolata, i topi privi dell’enzima PHD3 correvano il 40% più a lungo e il 50% più lontano sui tapis roulant e avevano un VO2 max più alto, un indicatore di resistenza aerobica che misura il massimo consumo di ossigeno durante l’esercizio.
“I risultati fanno luce su un meccanismo chiave per il modo in cui le cellule metabolizzano i combustibili e offrono indizi per una migliore comprensione della funzione muscolare e della forma fisica”, hanno detto gli autori.
“I nostri risultati suggeriscono che l’inibizione di PHD3 in tutto il corpo o nel muscolo scheletrico è benefico per il fitness in termini di capacità di esercizio di resistenza, tempo di corsa e distanza di corsa“, ha detto l’autore senior dello studio Marcia Haigis, Professore di biologia cellulare presso il Blavatnik Institute dell’HMS. “La comprensione di questo percorso e del modo in cui le nostre cellule metabolizzano energia e combustibili ha potenzialmente vaste applicazioni in biologia, che vanno dal controllo del cancro alla fisiologia dell’esercizio“.
Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire se questo percorso può essere manipolato negli esseri umani per migliorare la funzione muscolare in contesti patologici.
Haigis e colleghi hanno deciso di studiare la funzione di PHD3, un enzima che avevano scoperto svolgere un ruolo nella regolazione del metabolismo dei grassi in alcuni tipi di cancro in studi precedenti. Il loro lavoro ha dimostrato che, in condizioni normali, PHD3 modifica chimicamente un altro enzima, ACC2, che a sua volta impedisce agli acidi grassi di entrare nei mitocondri per essere scomposti in energia.
Nello studio attuale, gli esperimenti dei ricercatori hanno rivelato che PHD3 e un altro enzima chiamato AMPK controllano simultaneamente l’attività di ACC2 per regolare il metabolismo dei grassi, a seconda della disponibilità di energia.
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In cellule di topo isolate e coltivate in condizioni ricche di zucchero, il team ha scoperto che PHD3 modifica chimicamente ACC2 per inibire il metabolismo dei grassi. In condizioni di basso contenuto di zucchero, tuttavia, AMPK attiva e pone una modifica chimica diversa e opposta su ACC2, che reprime l’attività PHD3 e consente agli acidi grassi di entrare nei mitocondri per essere scomposti per produrre energia.
Queste osservazioni sono state confermate in topi vivi a digiuno per indurre condizioni di carenza di energia. Nei topi a digiuno, la modifica chimica dipendente da PHD3 per ACC2 era significativamente ridotta nel muscolo scheletrico e cardiaco, rispetto ai topi nutriti. Al contrario, la modifica dipendente da AMPK per ACC2 è aumentata.
Successivamente, i ricercatori hanno esplorato le conseguenze quando l’attività PHD3 è stata inibita, utilizzando topi geneticamente modificati che non esprimono PHD3. Poiché PHD3 è più espresso nelle cellule muscolari scheletriche e in precedenza è stato dimostrato che l’AMPK aumenta il dispendio energetico e la tolleranza all’esercizio, il team ha condotto una serie di esperimenti di esercizi di resistenza.
“La domanda che ci siamo posti era se eliminassimo PHD3”, ha detto Haigis, “ciò aumenterebbe la capacità di bruciare i grassi e la produzione di energia e avrebbe un effetto benefico sul muscolo scheletrico, che fa affidamento sull’energia per la funzione muscolare e la capacità di esercizio?”.
Per indagare, il team ha addestrato topi giovani con deficit di PHD3 a correre su un tapis roulant inclinato. I ricercatori hanno scoperto che questi topi correvano molto più a lungo e più lontano prima di raggiungere il punto di esaurimento, rispetto ai topi con PHD3 normale. Questi topi con deficit di PHD3 avevano anche tassi di consumo di ossigeno più elevati, come dimostrato dall’aumento di VO2 e VO2 max.
Dopo l’esercizio di resistenza, i muscoli dei topi con deficit di PHD3 avevano tassi aumentati di metabolismo dei grassi e una composizione di acidi grassi e un profilo metabolico alterati. La modifica dipendente da PHD3 in ACC2 era quasi impercettibile, ma la modifica dipendente da AMPK è aumentata, suggerendo che le modifiche al metabolismo dei grassi svolgono un ruolo nel miglioramento della capacità di esercizio.
Queste osservazioni sono valide nei topi geneticamente modificati per prevenire specificamente la produzione di PHD3 nel muscolo scheletrico, dimostrando che la perdita di PHD3 nei tessuti muscolari è sufficiente per aumentare la capacità di esercizio, secondo gli autori.
“È stato emozionante vedere questo grande, drammatico effetto sulla capacità di esercizio, che potrebbe essere ricapitolato con un knockout PHD3 muscolare specifico”, ha detto Haigis. “L’effetto della perdita di PHD3 è stato molto robusto e riproducibile”.
Il team di ricerca ha anche eseguito una serie di analisi molecolari per dettagliare le precise interazioni molecolari che consentono a PHD3 di modificare ACC2, nonché il modo in cui la sua attività viene repressa da AMPK.
I risultati dello studio suggeriscono un nuovo potenziale approccio per migliorare le prestazioni fisiche inibendo PHD3. Sebbene i risultati siano intriganti, gli autori sottolineano che sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio esattamente come il blocco di PHD3 provoca un effetto benefico sulla capacità di esercizio.
Inoltre, Haigis e colleghi hanno scoperto in studi precedenti che in alcuni tumori, come alcune forme di leucemia, le cellule mutate esprimono livelli significativamente più bassi di PHD3 e consumano grassi per alimentare una crescita e una proliferazione aberranti. Gli sforzi per controllare questo percorso come potenziale strategia per il trattamento di tali tumori possono aiutare a informare la ricerca in altre aree, come i disturbi muscolari.
“Non è chiaro se ci siano effetti negativi dalla perdita di PHD3. Per sapere se PHD3 può essere manipolato negli esseri umani – per migliorare le prestazioni nelle attività atletiche o come trattamento per alcune malattie – saranno necessari ulteriori studi in una varietà di contesti”, hanno detto gli autori.
Inoltre, non è chiaro se la perdita di PHD3 inneschi altri cambiamenti, come la perdita di peso, la glicemia e altri marcatori metabolici, che vengono ora esaminati dal team.
“Una migliore comprensione di questi processi e dei meccanismi alla base della funzione PHD3 potrebbe un giorno aiutare a sbloccare nuove applicazioni negli esseri umani, come nuove strategie per il trattamento dei disturbi muscolari”, ha detto Haigis.
Altri autori dello studio includono Haejin Yoon, Jessica Spinelli, Elma Zaganjor, Samantha Wong, Natalie German, Elizabeth Randall, Afsah Dean, Allen Clermont, Joao Paulo, Daniel Garcia, Hao Li, Olivia Rombold, Nathalie Agar, Laurie Goodyear, Reuben Shaw , Steven Gygi e Johan Auwerx.
Fonte:Cell Metabolism
