Dopo aver subito un intervento chirurgico, i pazienti anziani spesso mostrano un declino cognitivo che può durare settimane o addirittura mesi. Un tempo i ricercatori pensavano che questo declino cognitivo poteva essere causato dall’ anestesia, ma prove crescenti suggeriscono che l’infiammazione che si sviluppa nel cervello dopo un intervento chirurgico è la causa più probabile.
Ora un nuovo studio condotto sui topi da ricercatori della UC San Francisco, suggerisce che l’infiammazione del cervello e declino cognitivo dopo l’intervento chirurgico sono attivati da cellule specializzate del sistema immunitario proprie del cervello, chiamate microglia.
Per la sperimentazione, i topi in attesa di intervento chirurgico, sono stati trattati con un farmaco orale sperimentale che riduce temporaneamente la microglia. I ricercatori hanno osservato che dopo il trattamento, i topi sottoposti ad intervento chirurgico avevano meno probabilità di fallire i test di memoria, diversi giorni dopo l’intervento. Questo risultato suggerisce un possibile nuovo approccio per prevenire la condizione negli esseri umani.
Lo studio, pubblicato il 6 aprile in JCI Insight on-line, è stato condotto da Suneil Koliwad, Prof. di medicina e da Mervyn Maze, Prof.di anestesia e assistenza perioperatoria presso la UCSF. Koliwad ha studiato la microglia per diversi anni e Maze ha sviluppato il modello di topo che è stato utilizzato per studiare gli effetti cognitivi della chirurgia.
“C’è un impatto sulla memoria nel modello murino che rispecchia ciò che è stato osservato in studi di post-chirurgica e deterioramento cognitivo negli esseri umani, effetti che possiamo mitigare con un trattamento che si è rivelato non dannoso negli animali”, ha detto Koliwad. “Quando abbiamo ridotto la microglia prima dell’intervento chirurgico, i topi ricordavano molto meglio dopo l’intervento chirurgico rispetto ai topi non trattati. Inoltre, nei topi trattati abbiamo trovato più bassi livelli di molecole infiammatorie nell’ippocampo, una regione del cervello che svolge un ruolo chiave nella memoria “.
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L’infiammazione in eccesso può innescare il declino cognitivo dopo la chirurgia
Nei pazienti anziani, il deterioramento cognitivo è sempre più riconosciuto dagli anestesisti come effetto collaterale comune di intervento chirurgico.
La disfunzione cognitiva post-operatoria è stata considerata in precedenza come la conseguenza dell’ anestesia profonda durante l’intervento chirurgico. Una crescente evidenza collega invece la condizione ad una reazione infiammatoria nel cervello, una normale risposta ai traumi dei tessuti che si verificano in qualsiasi parte del corpo anche fisicamente lontana dal cervello. Un intervento chirurgico come la sostituzione dell’anca, può innescare questa risposta. Diversi studi hanno dimostrato che quando questa infiammazione è eccessiva o troppo persistente, come può essere il caso degli anziani, la risposta normalmente immunitaria può avere un impatto negativo sulla cognizione.
“Precedenti studi sull’ infiammazione post-operatoria nel cervello si erano concentrati sul fatto che circolanti cellule immunitarie invadono il cervello e contribuiscono al declino cognitivo”, ha detto Koliwad. “Sulla base della nostra nuova ricerca, ora sappiamo che proprio la microglia del cervello avvia e orchestra questa risposta, compresa l’infiltrazione di cellule immunitarie periferiche e la perdita di memoria risultante”.
Eliminare la microglia prima dell’ intervento chirurgico impedisce il declino cognitivo nei topi
Negli esperimenti condotti dai borsisti UCSF postdottorato Xiaomei Feng e Martin Valdearcos, i ricercatori hanno esaminato come la chirurgia ha influenzato la cognizione nei topi le cui cellule microgliali sono state sperimentalmente ridotte. Normalmente, i topi addestrati ad eseguire un compito prima dell’intervento chirurgico hanno difficoltà a ricordare il compito tre giorni dopo l’operazione. Sorprendentemente, quando i ricercatori hanno somministrato a 10 topi un trattamento farmacologico per ridurre i livelli microglia a circa il cinque per cento del normale sette giorni prima dell’ intervento chirurgico, gli animali sono stati completamente protetti da questa forma di declino cognitivo.
“Questo lavoro dimostra l’importanza della microglia come trasduttore di trauma chirurgico nella periferia”, ha detto Maze che con William K Hamilton Distinguished è Professor di Anestesia presso il Dipartimento di Anestesia presso la UCSF.
Il farmaco sperimentale utilizzato nello studio, PLX5622, è prodotto da Plexxikon Inc., una società biotech di Berkeley e si rivolge ad una molecola chiamata colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R), che la microglia richiede per sopravvivere e ricostituirsi o espandersi
Soprattutto, la deplezione della microglia non è stata associata ad una ridotta guarigione della ferita chirurgica o a livelli alterati di cellule immunitarie e molecole nel cervello. La microglia è tornata alla normalità dopo due giorni che il trattamento PLX5622 è stato interrotto. Tuttavia, in questo studio i ricercatori UCSF non hanno verificato i potenziali effetti a lungo termine della deplezione della microglia.
“Il nostro piano è quello di condurre una ricerca preclinica per esplorare il potenziale di questo approccio, nella speranza di dimostrare che può essere clinicamente applicabile non solo in chirurgia, ma anche in altre malattie che portano al declino cognitivo”, ha concluso Koliwad.
