Demenza-Immagine Credit Public Domain-
Ad oggi, la ricerca di trattamenti efficaci per la demenza ha prodotto solo delusioni. Molti farmaci candidati recenti prendono di mira la proteina tau, che si aggrega e forma grovigli nel tessuto cerebrale dei pazienti ed è coinvolta nel 75% di tutte le demenze. Sebbene i farmaci mirati alla tau siano sembrati promettenti nei modelli murini, hanno fallito negli studi clinici.
Un recente studio pubblicato su Molecular Neurodegeneration condotto da Kathrin Wenger, Ph.D. studente nel laboratorio di Judith Steen, Ph.D., presso Boston Children’s, suggerisce una ragione: i modelli murini basati su tau disponibili, non corrispondono bene alla patologia tau nella demenza umana sintomatica in stadio avanzato.
“Pensiamo che questi topi non siano i modelli giusti“, afferma Wenger.
Spiegano gli autori:
“I progressi della medicina hanno esteso la durata della vita umana con conseguente invecchiamento della popolazione incline alla demenza per la quale attualmente non è disponibile alcuna cura. La malattia di Alzheimer (AD) è il tipo più comune di demenza ed è responsabile del 60-70% di tutti i casi. Un importante segno distintivo dell’AD è la comparsa di grovigli fatti di proteina Tau aggregata negli stadi sintomatici successivi. L’abbondanza dei grovigli Tau è correlata alla morte neuronale e al declino cognitivo poiché la Tau patologica è neurotossica. A causa della stretta correlazione tra patologia Tau e declino cognitivo, la rimozione delle forme patologiche di Tau è diventata un’importante strategia di sviluppo di farmaci. Dall’analisi di campioni di cervello umano di pazienti affetti da AD, è noto che la Tau patologica è altamente modificata e che queste modifiche provocano cambiamenti strutturali. La modifica post-traduzionale più comune (PTM) della Tau patologica di AD è la fosforilazione. Ma anche l’ubiquitinazione, l’acetilazione e la scissione della proteina Tau sono state identificate come importanti per la patologia e la struttura. Attualmente, nessun candidato farmaco mirato alla Tau è approvato dalla FDA. Tutti i precedenti farmaci candidati hanno fallito negli studi clinici a causa della mancanza di efficacia negli esseri umani, nonostante abbiano mostrato efficacia negli studi preclinici sui topi. Questo ci porta alla domanda: fino a che punto questi modelli murini rappresentano la malattia umana, in particolare la patologia Tau umana, a livello molecolare?”.
Monitoraggio delle dinamiche tau
Precedenti ricerche nello Steen Lab, parte del FM Kirby Neurobiology Center, hanno scoperto che la proteina tau cambia durante il decorso della malattia di Alzheimer quando viene modificata chimicamente. Nel nuovo studio, Wenger e colleghi hanno analizzato la tau nella sua forma aggregata in campioni di cervello dei due modelli murini più comuni. Conosciuti come P301S e P301L, questi modelli si basano su mutazioni genetiche di tau identificate in pazienti con demenza frontotemporale.
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In collaborazione con il Proteomics Center del Boston Children’s, Wenger ha mappato sistematicamente le modifiche della proteina tau in diversi stadi della malattia, quindi ha confrontato i risultati con campioni di tau di persone con malattia di Alzheimer e persone con demenza e mutazioni P301L.
“Abbiamo adottato un approccio imparziale con la proteomica quantitativa, esaminando tutte le possibili modifiche chimiche della tau nel tempo e le abbiamo quantificate“, afferma Wenger. “Siamo l’unico gruppo ad utilizzareb la tecnologia per quantificare le modifiche in modo completo attraverso una data proteina. Altri gruppi si concentrano su una o due modifiche chimiche precedentemente sospettate di avere un ruolo nella malattia e non sono in grado di quantificare queste modifiche”.
Attraverso meticolosi esperimenti, il team di Steen ha dimostrato che, in entrambi i modelli murini, il processo chimico di fosforilazione guida l’accumulo di tau. Lo stesso valeva per le persone con malattia di Alzheimer in fase iniziale o demenza con mutazioni tau P301L. Tuttavia, nella malattia umana sintomatica e nella malattia di Alzheimer umana in fase avanzata, l’ubiquitinazione e l’acetilazione della tau sono importanti e queste non erano rappresentate nei modelli murini.
Sono necessari modelli di demenza migliori
Il team conclude che i modelli murini potrebbero essere adatti per testare farmaci destinati a intervenire nelle prime fasi presintomatiche della demenza, quando la fosforilazione è la principale modificazione della tau, ma non nella malattia sintomatica o in fase avanzata.
Steen osserva inoltre che sono necessari modelli migliori per tenere conto di fattori come lo stile di vita, la genetica, l’ambiente, le comorbidità come il diabete e le infezioni che possono contribuire alla demenza umana, in particolare il morbo di Alzheimer non familiare, che costituisce oltre il 90% di tutti casi di malattia di Alzheimer.
“Alleviamo topi in condizioni ottimali, con diete sane e senza fattori di stress o infezioni“, afferma Steen. “Ma l’Alzheimer umano è il prodotto di molteplici insulti biologici nel corso della vita. Abbiamo bisogno di un modello che rifletta gli insulti che le persone subiscono nel corso della vita“.
Fonte: Molecular Neurodegeneration
