Immagine,  questa immagine artistica mostra neuroni derivati ​​da cellule staminali pluripotenti di pazienti depressi resistenti agli antidepressivi (SSRI). I neuroni dei pazienti resistenti agli SSRI mostrano iperattività in risposta alla serotonina. Lo studio rivela il potenziale meccanismo associato alla resistenza SSRI nel disturbo depressivo maggiore (MDD). L’immagine è modificata dalla Figura 2c di Vadodaria et al., Molecular Psychiatry , 2019.

Gli antidepressivi più comunemente prescritti, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sollevano molte persone dai sintomi della depressione. Ma per circa un terzo delle persone con disturbo depressivo maggiore, gli SSRI non fanno molta differenza.

 Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno individuato una possibile ragione per cui – i neuroni nel cervello di alcuni di questi pazienti possono diventare iperattivi in ​​presenza di questi farmaci. Lo studio è apparso in Molecular Psychiatry il 30 gennaio 2019.

Alcuni pazienti non rispondono agli SSRI

“Questo studio è un passo promettente verso la comprensione del motivo per cui alcuni pazienti non rispondono agli SSRI e ci permette di personalizzare meglio i trattamenti per la depressione”, dice il Professor Salk Rusty Gage, autore senior dello studio e Presidente dell’Istituto e Presidente Vi e John Adler per la ricerca sulla malattia neurodegenerativa legata all’età.

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La depressione colpisce 300 milioni di persone in tutto il mondo e oltre il 6% della popolazione statunitense vive un episodio di disturbo depressivo maggiore (MDD) in un dato periodo della vita. La MDD è stata collegata a uno squilibrio nella segnalazione della serotonina, sebbene l’esatto meccanismo non sia ben compreso.

Gli SSRI aumentano i livelli di serotonina disponibile per la segnalazione bloccando il trasportatore che normalmente sposta la serotonina all’interno delle cellule, in un processo noto come ricaptazione.

Gage ed i suoi colleghi del Salk, insieme ai collaboratori della Mayo Clinic, hanno studiato la gamma di risposte agli SSRI in 803 pazienti con MDD. Da questo gruppo, hanno selezionato tre pazienti che hanno raggiunto la completa remissione dei loro sintomi depressivi con gli SSRI, così come tre pazienti senza alcun miglioramento nella loro depressione dopo aver assunto SSRI per otto settimane. I ricercatori hanno isolato le cellule della pelle da tutti questi pazienti e da tre soggetti di controllo sani. Hanno usato tecniche di riprogrammazione delle cellule staminali per trasformare le cellule della pelle in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) e da lì nei neuroni.

“Quello che è eccitante è che possiamo guardare direttamente alle cellule umane, neuroni che di solito non sono accessibili nei pazienti viventi”, dice Krishna Vadodaria, uno scienziato dello staff del Salk e primo autore del nuovo lavoro. “Possiamo finalmente sfruttare il potenziale di guardare i neuroni da individui le cui storie di farmaci, genetica e profili di risposta già conosciamo”.

I ricercatori hanno studiato in che modo i neuroni derivati ​​da ogni persona hanno risposto a un aumento dei livelli di serotonina, imitando l’effetto degli SSRI. Quando era presente la serotonina, alcuni neuroni derivati ​​da non-responder SSRI avevano in media una attività significativamente più alta rispetto ai neuroni di individui sani o responder SSRI.

Ulteriori esperimenti hanno indirizzato la squadra verso due particolari recettori della serotonina (su sette noti nel cervello umano), 5-HT2A e 5-HT7. Quando questi recettori sono stati bloccati con un composto chimico, i neuroni dei non responder non erano più iperattivi in ​​presenza di serotonina, suggerendo che i farmaci che bersagliano questi recettori possono essere efficaci alternati agli SSRI in alcuni pazienti.

I metodi usati nella nuova ricerca possono essere applicati più ampiamente ad altri sottoinsiemi di pazienti con depressione.

“Spero che questo studio apra la porta a molti altri studi su individui che sono casi estremi in termini di come rispondono ai trattamenti”, dice Vadodaria. “A sua volta, ciò ci aiuterà a comprendere la depressione maggiore nella popolazione più ampia”.

Fonte, Salk