Immagine: Public Domain.
I recettori accoppiati a proteine G (GPCR) sono la più grande famiglia di recettori proteici di membrana. Le proteine controllano il modo in cui funzionano i tessuti e gli organi. Più di un terzo dei farmaci attuali prende di mira questi recettori.
Gli scienziati di St. Jude hanno studiato le proteine GPCR per capire perché i farmaci che prendono di mira questi recettori possono avere successo in laboratorio, ma non riescono ad arrivare alla clinica. Gli scienziati hanno esaminato i dati di sequenziamento dell’mRNA da GPCR in 30 tipi di tessuto da più di 700 persone.
I ricercatori hanno scoperto che i singoli GPCR hanno isoforme che variano tra i tessuti e tra i modelli di laboratorio. Questo può portare a effetti collaterali del farmaco. Le differenze portano anche a farmaci che funzionano nelle cellule che crescono in laboratorio, ma non nei test successivi.
Spiegano gli autori:
“I recettori accoppiati a proteine G (GPCR) sono proteine di membrana che modulano la fisiologia dei tessuti umani in risposta ai segnali extracellulari. La segnalazione mediata da GPCR può differire a causa dei cambiamenti nella sequenza o nell’espressione dei recettori, portando a bias di segnalazione quando si confrontano diversi sistemi fisiologici. Una fonte sottoesplorata di tale bias è la generazione di isoforme GPCR funzionalmente diverse con diversi modelli di espressione in diversi tessuti. In questo studio integriamo dati da trascrittomi a livello di tessuto umano, sequenze e strutture GPCR, proteomica, trascrittomica a cellula singola, studi di associazione genetica a livello di popolazione ed esperimenti farmacologici. Mostriamo come un singolo gene GPCR può diversificare in diverse isoforme con proprietà di segnalazione distinte e come combinazioni di isoforme uniche espresse in diversi tessuti possono generare stati di segnalazione distinti. A seconda dei loro cambiamenti strutturali e dei modelli di espressione, alcune delle isoforme rilevate possono influenzare le risposte cellulari ai farmaci e rappresentare nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci con una migliore selettività dei tessuti”.
“Abbiamo trovato una fonte di diversità sottovalutata che confonde lo sviluppo di farmaci”, ha detto M. Madan Babu, Ph.D., di Biologia strutturale. “Ora la scoperta di questa variazione offre l’opportunità di creare farmaci che sono mirabili in modo univoco e che riducono al minimo gli effetti collaterali”.
Fomte: Nature
