Immunoterapia-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori hanno scoperto che diverse mutazioni all’interno dei tumori riducono l’efficacia dei trattamenti immunoterapici. Questa eterogeneità intratumorale ostacola la capacità del sistema immunitario di rilevare e combattere le cellule tumorali.
La nuova ricerca fa luce sui processi molecolari che determinano la reattività di alcuni tumori all’immunoterapia.
Il nuovo studio ha scoperto il motivo per cui l’immunoterapia non sempre funziona in alcuni tipi di cancro. Guidata da ricercatori dell’Istituto europeo di bioinformatica dell’EMBL (EMBL-EBI), del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) e del Massachusetts Institute of Technology (MIT), la ricerca approfondisce il motivo per cui alcuni tumori rimangono non responsivi alla terapia con blocco del checkpoint immunitario (ICB), un trattamento approvato che utilizza il sistema immunitario del paziente per attaccare ed eliminare le cellule tumorali.
I risultati di questo studio, pubblicati sulla rivista Nature Genetics, evidenziano il ruolo fondamentale svolto in questo processo dall’eterogeneità intratumorale.
“Si tratta di un importante lavoro che fornisce nuove informazioni sui fattori che controllano le risposte immunitarie contro il cancro e sul perché alcuni tumori non riescono a rispondere alle terapie immunostimolanti”, ha affermato Tyler Jacks, Professore presso il Koch Institute del MIT.
“Un modo per immaginarlo è immaginare una folla, dove ogni persona tiene in mano una torcia gialla”, ha spiegato Isidro Cortes-Ciriano, leader del gruppo di ricerca presso l’EMBL-EBI. “Se tutti accendono la torcia, il raggio di luce gialla può essere visto da molto lontano. Allo stesso modo, maggiore è il numero di cellule con le stesse mutazioni in un tumore, più forte è il segnale e maggiore è la probabilità di innescare una risposta immunitaria. Tuttavia, se ogni persona nella folla ha una torcia di colore diverso, la luce emanata dalla folla sarà meno chiara e il segnale risulterà confuso. Allo stesso modo, se le cellule tumorali presentano mutazioni diverse, il segnale è più difficile da individuare e il sistema immunitario non viene attivato, quindi l’ICB non funziona”.
Comprendere la risposta immunoterapica
L’ICB ha dimostrato una notevole efficacia nei tumori con un elevato numero di mutazioni, in particolare nei tumori con neoantigeni clonali. I neoantigeni clonali si verificano quando sono presenti mutazioni identiche in tutte le cellule di un tumore. Nonostante ciò, meno della metà dei tumori MMRd, osssia tumori con deficit di riparazione del mismatch del DNA (MMRd), mostra risposte durature all’ICB, ponendo una sfida significativa nell’ottimizzazione del trattamento.
Questo studio analizza i meccanismi molecolari che causano la resistenza all’ICB nei tumori MMRd e mostra che l’eterogeneità intratumorale – un’ampia varietà di mutazioni diffuse nel tumore – attenua la risposta immunitaria, portando a una diminuzione dell’efficacia del trattamento con ICB.
“Il nostro obiettivo era svelare il mistero del perché alcuni tumori, che dovrebbero rispondere all’immunoterapia, non lo fanno“, ha affermato Peter Westcott, Professore assistente al Cold Spring Harbor Laboratory ed ex ricercatore post-dottorato al MIT. Per quanto riguarda i tumori analizzati nel loro studio, Westcott ha affermato: “Non c’è dubbio che questi tumori siano MMRd, tuttavia non rispondono. Questo è un risultato negativo profondamente interessante. Studiando i meccanismi alla base di questa resistenza, possiamo aprire la strada allo sviluppo di strategie di trattamento più efficaci e personalizzate”.
Migliorare le pratiche cliniche
I risultati di questo studio forniscono uno strumento per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con ICB, evidenziando la necessità di approcci terapeutici personalizzati. Nella loro indagine, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini per dimostrare che l’inattivazione dell’MMR non è sufficiente per migliorare la risposta del paziente all’ICB.
“La nostra comprensione del cancro migliora continuamente e questo si traduce in migliori risultati per i pazienti”, ha aggiunto Cortes-Ciriano. “I tassi di sopravvivenza dopo una diagnosi di cancro sono migliorati significativamente negli ultimi vent’anni, grazie a ricerche avanzate e studi clinici. Sappiamo che il cancro di ogni paziente è diverso e richiederà un approccio su misura. La medicina personalizzata deve tenere conto delle nuove ricerche che ci aiutano a capire perché i trattamenti contro il cancro funzionano per alcuni pazienti ma non per tutti”.
Accesso ai dati clinici
Lo studio ha utilizzato modelli preclinici, inclusi modelli murini e linee cellulari, nonché dati di studi clinici su pazienti affetti da cancro del colon e dello stomaco, per studiare e analizzare le risposte del tumore all’ICB.
Utilizzando dati clinici, i ricercatori hanno osservato che i tumori del colon e dello stomaco con un segnale mutazionale diluito causato dall’eterogeneità intratumorale mostravano una sensibilità ridotta al trattamento con ICB. Questa scoperta suggerisce anche che l’identificazione del livello di potenza del segnale nei singoli tumori potrebbe aiutare a prevedere la risposta del paziente all’ICB in clinica.
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“Una delle maggiori sfide dello studio è stata l’accesso ai dati degli studi clinici”, ha spiegato Isidro Cortes-Ciriano. “Ciò evidenzia ancora una volta quanto sia importante che i dati della ricerca siano accessibili tramite meccanismi sicuri in modo che possano essere riutilizzati per scoprire nuove informazioni e migliorare la nostra comprensione delle malattie”.
Fonte:Nature Genetics
