Cellule T-Immagine 3-D di una cellula T che subisce uno stress cellulare: reticolo endoplasmatico (verde), mitocondri (viola).Crediti: Elizabeth Hunt, Thaxton lab, UNC School of Medicine.
La grande speranza dell’immunoterapia contro il cancro è rafforzare le nostre stesse cellule immunitarie in modi specifici per impedire alle cellule tumorali di sfuggire al nostro sistema immunitario. Sebbene siano stati compiuti molti progressi, l’immunoterapia non sempre funziona bene. Jessica Thaxton, PhD, MsCR, nel gruppo di immunoterapia presso l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, vuole sapere perché. Pensa che uno dei motivi sia la risposta allo stress sperimentata dalle cellule T una volta che si infiltrano nei tumori solidi.
L’ultimo lavoro del laboratorio Thaxton, pubblicato sulla rivista Cancer Research, mostra in dettaglio come la risposta allo stress nelle cellule T può portare alla loro incapacità di ridurre la crescita del tumore. Il gruppo di Thaxton ha scoperto che le cellule T esposte all’ambiente di tumori solidi subiscono una risposta naturale allo stress che interrompe la loro funzione, limitando la capacità delle cellule T di uccidere i tumori. Manipolando più proteine nel percorso di risposta allo stress all’interno delle cellule T, il team di Thaxton ha dimostrato che era possibile superare la risposta intrinseca allo stress delle cellule T per consentire al sistema immunitario di contrastare la crescita del cancro.
Al centro di questa ricerca c’è una proteina chiamata PKR ER-like chinasi (PERK), che è un importante sensore di stress per tutti i tipi di cellule, comprese le cellule T, ma non è stata studiata a fondo nel contesto dell’immunità. Cioè, quando una cellula T è sotto costrizione – come quando si trova di fronte all’ambiente ostile creato dalle cellule tumorali – è PERK che risponde allo stress in un modo che fa sì che le cellule smettano di secernere proteine nel tentativo di aiutare la cellula a sopravvivere.
“L’arresto della traduzione proteica è protettivo nella maggior parte delle cellule e fa parte del braccio acuto della risposta allo stress delle cellule T”, ha affermato Thaxton, autore senior dell’articolo e Professore associato di biologia cellulare e fisiologia presso la UNC School of Medicine. “Tutto nella letteratura scientifica indica che il braccio acuto della risposta allo stress mediata da PERK mira a proteggere le cellule in ambienti ostili”.
Ma il gruppo di Thaxton ha ipotizzato che, nel contesto della soppressione del tumore, questa risposta naturale allo stress delle cellule T sarebbe dannosa per un’efficace immunoterapia del tumore.
“Le cellule T sono tra le cellule più altamente secretorie del corpo, producendo circa 800.000 proteine al minuto in stati di attivazione contro gli invasori stranieri”, ha detto Thaxton. “Affinché l’immunoterapia sia efficace, le cellule T devono secernere cose come le citochine citotossiche per uccidere le cellule tumorali”.
I ricercatori hanno postulato che la risposta PERK potrebbe arrestare la secrezione proteica in un modo che rende le cellule T meno efficaci nella lotta contro i tumori.
Nel 2019, il laboratorio di Thaxton ha creato cellule T prive di PERK e ha trasfuso queste cellule in ospiti portatori di tumore e ha scoperto che le cellule T incapaci di sperimentare la risposta allo stress attraverso PERK erano molto brave nel controllare la crescita del tumore. Utilizzando modelli animali, il gruppo ha anche dimostrato che l’efficacia delle immunoterapie utilizzate clinicamente potrebbe essere aumentata con l’aggiunta dell’inibizione di PERK, dimostrando ulteriormente che PERK compromette un’immunoterapia efficace.
Ciò ha portato il suo gruppo a condurre esperimenti per determinare se PERK stesso fosse responsabile dello scarso controllo del tumore o se altri attori nel percorso di segnalazione avviato da PERK potessero essere responsabili dell’inibizione della secrezione proteica nelle cellule T, poiché le proteine all’interno delle cellule operano attraverso una complicata cascata di interazioni.
Il laboratorio di Thaxton ha scoperto che quando PERK è attivato, la modifica di una molecola chiamata p-eIF2 alfa è responsabile dell’arresto momentaneo della sintesi proteica da parte delle cellule T durante la risposta allo stress. Quando il laboratorio di Thaxton ha costretto p-eIF2 alfa a cessare la sua funzione naturale, le cellule T hanno continuato la sintesi proteica e le cellule T sono state in grado di continuare a controllare la crescita del tumore nei topi.
“Questo lavoro fa parte della nostra ricerca per sezionare l’asse PERK per comprendere il ruolo che questo sensore di stress svolge nell’orchestrare la funzione delle T cellule nei tumori. Miriamo a discernere i bersagli terapeutici più potenti all’interno della cascata PERK per sviluppare strade uniche per migliorare l’efficacia dell’immunoterapia“, ha affermato Thaxton.
Vedi anche:Tumori solidi: verso lo sviluppo di efficaci immunoterapie
La ricerca di Thaxton mostra che è possibile modificare le cellule T geneticamente o farmacologicamente per migliorare la loro capacità di combattere le cellule tumorali tumorali. Questo lavoro mostra anche l’importanza di studiare la biologia cellulare di base e la bioenergetica delle cellule in prima linea nella terapia del cancro.
“Pensiamo che sia importante capire, dal punto di vista di un biologo molecolare e cellulare, perché alcune immunoterapie non funzionano come pensavamo“, ha affermato Thaxton. “Tuttavia, fino ad ora, alcuni principi e fenomeni di base della biologia cellulare relativi al modo in cui le cellule si comportano in risposta allo stress sono stati trascurati nelle cellule immunitarie”.
Altri autori dello studio sono Brian Riesenberg, Elizabeth Hunt, Katie Hurst, Megan Tennant, Alex Andrews, Lee Leddy, David Neskey, Elizabeth Hill, Guillermo Rangel Rivera, Chrystal Paulos e Peng Gao. Il National Institutes of Health ha finanziato questo studio.
Fonte:Cancer Research
