Immagine: cromosomi di cellule cancerose con DNA colorato in blu, telomeri colorati in verde e centromeri colorati in rosa. Credito: Children’s Medical Research Institute
Gli scienziati del Children’s Medical Research Institute (CMRI) hanno risolto un grande mistero nella ricerca sul cancro: perché le cellule muoiono in modi diversi dopo la radioterapia. Questa sorprendente scoperta apre nuove opportunità per migliorare il trattamento e aumentare i tassi di guarigione.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Cell Biology dal primo autore, il Dott. Radoslaw Szmyd della Genome Integrity Unit del CMRI, guidata dal Professor Tony Cesare.
La radioterapia è un tipo di trattamento del cancro di importanza critica. Gli scienziati hanno lottato per decenni per capire perché la radioterapia uccida le cellule dello stesso tumore in modi diversi. Questo è importante perché alcune forme di morte cellulare non vengono notate dal sistema immunitario, mentre altre innescano una risposta immunitaria che uccide altre cellule tumorali. Scatenare il sistema immunitario del paziente per uccidere le cellule tumorali è uno degli obiettivi principali del trattamento del cancro.
“Il risultato sorprendente della nostra ricerca è che la riparazione del DNA, che normalmente protegge le cellule sane, determina il modo in cui le cellule tumorali muoiono dopo la radioterapia“, ha affermato il Professor Cesare.
“Il DNA all’interno delle nostre cellule subisce costantemente danni e la riparazione del DNA avviene continuamente per riparare tale danno e mantenere le nostre cellule sane. Ora, tuttavia, sembra che questi processi di riparazione possano riconoscere quando si è verificato un danno ingente (ad esempio, a causa della radioterapia) e istruire una cellula cancerosa su come morire”.
“Quando il DNA danneggiato dalla radioterapia veniva riparato con un metodo chiamato ricombinazione omologa, le cellule tumorali morivano durante il processo di riproduzione, un processo chiamato divisione cellulare o mitosi. In modo critico, la morte durante la divisione cellulare passa inosservata al sistema immunitario, quindi non attiverà una risposta immunitaria. Questo non è ciò che vogliamo”.
Tuttavia, le cellule che hanno gestito il DNA danneggiato dalle radiazioni attraverso altri metodi di riparazione del DNA sono sopravvissute al processo di divisione cellulare, ma lo hanno fatto rilasciando sottoprodotti della riparazione del DNA nella cellula. Per la cellula, questi sottoprodotti di riparazione sembrano un’infezione virale o batterica. Ciò causa la morte della cellula cancerosa in un modo che allerta il sistema immunitario. Che è ciò che vogliamo“.
Il team ha dimostrato che il blocco della ricombinazione omologa ha cambiato il modo in cui le cellule tumorali morivano, ovvero ora morivano in un modo che evocava una forte risposta immunitaria. Il team ha anche scoperto che le cellule tumorali che hanno mutazioni in BRCA2, un gene molto importante per il cancro al seno e necessario per la ricombinazione omologa, non muoiono in mitosi dopo la radioterapia.
Oltre a risolvere un importante enigma scientifico, queste scoperte consentiranno di utilizzare farmaci che bloccano la ricombinazione omologa per forzare le cellule tumorali trattate con radioterapia a morire, in modo da allertare il sistema immunitario dell’esistenza di un cancro (che in precedenza non aveva notato), segnalando che il cancro deve essere distrutto.
Il Prof. Cesare attribuisce queste innovazioni alla tecnologia del microscopio a cellule vive che ha permesso al suo team di seguire le cellule irradiate per una settimana dopo la radioterapia. “L’imaging in tempo reale ci ha mostrato la piena complessità dei risultati dopo la radioterapia, consentendoci di capire esattamente perché ciò si è verificato”.
La co-responsabile del progetto, la Prof.ssa associata Harriet Gee, oncologa radioterapista del Western Sydney Local Health District Radiation Oncology Network, ha affermato che questi risultati rispondono a una domanda clinica che ha lasciato perplessi gli addetti ai lavori per 30 anni.
“Abbiamo scoperto che il modo in cui le cellule tumorali muoiono dopo la radioterapia dipende dall’impegno di specifici percorsi di riparazione del DNA, in particolare quando la radiazione viene somministrata a dosi molto elevate e concentrate. Ciò apre nuove opportunità per migliorare l’efficacia della radiazione attraverso la combinazione con altre terapie, in particolare l’immunoterapia, per aumentare le cure per il cancro“.
Il Prof. Cesare ha detto che il Dott. Szmyd ha lavorato per sei anni su questo “nodo incredibilmente difficile da sciogliere”, affermando: “La perseveranza richiesta per un progetto di questa portata è una testimonianza di Radek e del team. Tutti sono consapevoli dei pazienti che combattono contro il cancro. Scoprire qualcosa del genere che ha il potenziale per fare una grande differenza nella vita delle persone è molto gratificante”.
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Tra gli autori dell’articolo figurano i ricercatori del CMRI Sienna Casolin, Lucy French, la Dott.ssa Anna Gonzalez-Manjon, la Dott.ssa Melanie Walter, Lea Cavalli, Scott Page, la Prof.ssa Hilda Pickett, il Dott. Chrisopher Nelson e il Dott. Andrew Dhawan del Neurological Institute presso la Cleveland Clinic negli Stati Uniti e il Prof. associato Eric Hau della Westmead Clinical School presso l’Università di Sydney.
Fonte:Nature Cell Biology