Immagine: Fotomicrografia di un tumore del pancreas che mostra una miscela di diversi tipi di cellule in stretta vicinanza. Le cellule tumorali p63-positive che promuovono il tumore sono colorate in rosso, i neutrofili arancioni, i fibroblasti bianchi e le altre cellule tumorali p63-negative sono verdi. Dato che le cellule tumorali pancreatiche p63 positive secernono fattori infiammatori, questa immagine dimostra come queste cellule tumorali possono comunicare con le cellule circostanti e promuovere i processi infiammatori nei pazienti umani. Il campione è stato colorato mediante immunofluorescenza multiplata. Credito: Vakoc lab / CSHL, 2020.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) è un tumore mortale che uccide i pazienti entro un anno.
Il Professor Christopher Vakoc del CSHL e lo studente ex postdoc Timothy Somerville hanno scoperto come le cellule pancreatiche perdono la loro identità, acquisiscono una nuova identità mortale e reclutano cellule vicine per crescere, promuovere l’infiammazione e invadere i tessuti vicini. Questa comprensione potrebbe portare a nuove terapie simili a quelle sviluppate per altri tumori.
Vakoc afferma: “Riteniamo che parte del motivo per cui questi tumori sono così aggressivi è che sfruttano le cellule normali che si trovano nelle loro vicinanze. In realtà queste cellule normali sono cospiratori di questa malattia e vengono cooptate per creare una sorta di comunità di cellule uniscono le forze per spingere questo cancro aggressivo ad espandersi e metastatizzare. In definitiva, pensiamo di aver capito perché questo tumore è così aggressivo attraverso la comprensione di due meccanismi”.
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Somerville ha trovato due fattori di trascrizione che erano molto abbondanti nel PDA, ma non in un normale pancreas: ZBED2 e p63.
ZBED2 confonde la cellula del pancreas sulla propria identità. Sposta un altro fattore di trascrizione necessario affinché la cellula del pancreas svolga le sue normali funzioni di cellula del pancreas. ZBED2 trasforma le cellule del pancreas in cellule squamose, un tipo di cellula presente nella pelle. I pazienti con i risultati peggiori hanno i più alti livelli di cellule squamose nei loro tumori.
Poco si sapeva di ZBED2 quando Somerville iniziò la sua ricerca. Dice Somerville: “ZBED2 è un gene. Produce una proteina, che è il fattore di trascrizione ZBED2. Ciò che era completamente sconosciuto era ciò che questa proteina ZBED2 stava effettivamente facendo. Siamo stati in grado di dimostrare che si tratta di un fattore di trascrizione, il che significa che si lega al DNA e regola altri geni. E siamo stati in grado di mostrare quali tipi di geni regola “.
Il fattore di trascrizione p63 recluta le cellule vicine – principalmente neutrofili e fibroblasti – per supportare le cellule squamose cancerose. “p63 altera il microambiente tumorale, rendendolo più infiammatorio e più aggressivo. Questo è ciò che pensiamo stia contribuendo ai risultati particolarmente sfavorevoli di questo gruppo di pazienti con tumori pancreatici”, afferma Somerville.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico è notoriamente resistente alla chemioterapia. La parete delle cellule infiammatorie rende difficile l’accesso ai tumori dei farmaci antitumorali. Somerville ritiene che la comprensione di come ZBED2 e p63 rendono questo cancro così aggressivo aprirà la strada a nuove strategie di trattamento che potranno prevenire o almeno rallentarne la crescita.
La FDA ha già approvato farmaci che prendono di mira questi fattori di trascrizione nel carcinoma mammario, leucemia e carcinoma prostatico. Il laboratorio di Vakoc sta cercando di far avanzare questo concetto per altri tipi di cancro, come l’adenocarcinoma duttale pancreatico.
Fonte: PNAS
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