Oltre la metà dei pazienti oncologici in cui il cancro si diffonde oltre il sito primario hanno metastasi polmonari. Cosa rende i polmoni un luogo così allettante per le cellule tumorali?
Per scoprirlo, il team della Prof. ssa Sarah-Maria Fendt (VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology) e colleghi, ha studiato l’ espressione genica nelle cellule di metastasi polmonari aggressive. I rficercatori hanno trovato prove di un programma di traduzione alternativo. La traduzione è il processo che usa il nostro codice genetico come modello per creare proteine nelle cellule. Un cambiamento nel programma di traduzione si traduce in un set di proteine diverse che consentono alle cellule tumorali di crescere più facilmente nell’ambiente polmonare.
Ma cosa avvia questo programma traslazionale alternativo nelle metastasi aggressive? Ginevra Doglioni, dottoranda presso il laboratorio Fendt e prima autrice dello studio ora pubblicato su Nature, afferma: “Abbiamo trovato alti livelli di aspartato nei polmoni di topi e pazienti con cancro al seno rispetto a topi e pazienti senza cancro, il che suggerisce che l’aspartato potrebbe essere importante per le metastasi polmonari“
L’aspartato è un amminoacido (un elemento costitutivo delle proteine) che presenta concentrazioni molto basse nel plasma sanguigno ma, sorprendentemente, concentrazioni molto elevate nei polmoni dei topi con cancro al seno metastatico.
Avvio del programma di traduzione
Molte proteine nel nostro corpo possono influenzare il processo di traduzione, tra cui i cosiddetti fattori di inizio. Uno di questi fattori di inizio è eIF5A, che avvia la traduzione. Nelle cellule cancerose all’interno delle metastasi polmonari, i ricercatori hanno trovato una modifica attivante di eIF5A chiamata “ipusinazione“, che è stata associata a una maggiore aggressività delle metastasi polmonari.
L’aspartato ha qualcosa a che fare con questo. I ricercatori hanno scoperto che l’aspartato ha innescato questa modifica su eIF5A attraverso un meccanismo inaspettato. Sorprendentemente, l’aspartato non è stato assorbito dalle cellule cancerose. Invece, ha attivato una proteina di superficie cellulare chiamata recettore NMDA nelle cellule cancerose, portando a una cascata di segnalazione che alla fine ha innescato l’ipusinazione di eIF5A.
Ciò innesca successivamente un programma traslazionale che migliora la capacità delle cellule tumorali di modificare il loro ambiente e renderlo più adatto a una crescita aggressiva.
Esaminando campioni di tumore polmonare umano provenienti da pazienti con carcinoma mammario metastatico, gli scienziati hanno notato un programma traslazionale simile a quello dei topi e un’espressione elevata della subunità del recettore NMDA che lega l’aspartato rispetto alle metastasi di altri organi.
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Spiegano gli autori:
“Le metastasi polmonari si verificano fino al 54% dei pazienti con tumori metastatici. I fattori che contribuiscono a questa elevata frequenza includono le proprietà fisiche del sistema polmonare e un ambiente meno ossidativo che può favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali. Inoltre, i fattori secreti dai tumori primari alterano le cellule immunitarie e la matrice extracellulare del polmone, creando un ambiente pre-metastatico permissivo preparato per le cellule tumorali in arrivo. Anche i nutrienti vengono preparati durante la formazione della nicchia pre-metastatica. Tuttavia, se e come i nutrienti disponibili negli organi in cui i tumori metastatizzano conferiscano alle cellule tumorali tratti aggressivi è per lo più indefinito. Qui abbiamo scoperto che l’aspartato polmonare innesca una cascata di segnalazione cellulare nelle cellule tumorali disseminate, con conseguente programma traslazionale che aumenta l’aggressività delle metastasi polmonari. In particolare, osserviamo che pazienti e topi con cancro al seno hanno elevate concentrazioni di aspartato nel fluido interstiziale polmonare. Questo aspartato extracellulare attiva il recettore ionotropico N -metil- d -aspartato nelle cellule tumorali, che promuove l’espressione dipendente da CREB della deossiipusina idrossilasi ( DOHH ). DOHH è essenziale per l’ipusinazione, una modifica post-traduzionale richiesta per l’attività del fattore di inizio della traduzione non classico eIF5A. A sua volta, un programma traduzionale con segnalazione TGFβ come hub centrale promuove la sintesi del collagene nelle cellule del cancro al seno disseminate nei polmoni. Abbiamo rilevato proteine chiave di questo meccanismo nelle metastasi polmonari di pazienti con cancro al seno. In sintesi, abbiamo scoperto che l’aspartato, un metabolita di biosintesi classico, funziona nell’ambiente polmonare come una molecola di segnalazione extracellulare per promuovere l’aggressività delle metastasi”.
Il Prof. Fendt spiega: “Questa correlazione sottolinea la rilevanza dei risultati in un contesto clinico e suggerisce che la segnalazione dell’aspartato potrebbe essere una caratteristica comune delle cellule tumorali che crescono nel polmone. Inoltre, sono disponibili farmaci per colpire il meccanismo che abbiamo identificato e quindi, con ulteriori ricerche, potrebbe essere possibile una traduzione verso un contesto clinico”.