Perché i tumori diventano resistenti ai farmaci
Farmaci antitumorali noti come inibitori ErbB hanno mostrato grande successo nel trattamento di molti pazienti con tumore del polmone, della mammella, del colon e altri tipi di cancro. Tuttavia, la resistenza ai farmaci ErbB significa che molti altri pazienti non rispondono alla terapia e anche tra coloro che vengono trattati con successo, i tumori spesso ritornano.
Un nuovo studio del MIT rivela che gran parte di questa resistenza si sviluppa a causa di una proteina chiamata AXL che aiuta le cellule tumorali ad eludere gli effetti degli inibitori ErbB, permettendo loro di crescere senza controllo. I risultati suggeriscono che la combinazione di farmaci che colpiscono AXL e recettori ErbB potrebbe offrire un modo migliore per combattere i tumori, secondo Doug Lauffenburger, professor presso Ford di Bioingegneria, capo del Dipartimento del MIT di ingegneria biologica e membro affiliato di Koch Institute del MIT for Integrative Cancer Research .
“La resistenza ai farmaci è la grande sfida contro il cancro in questi giorni”, dice Lauffenburger, l’autore senior di un documento che descrive i risultati della ricerca nel numero del 6 agosto di Science Signaling .
ErbBs, una famiglia di recettori del fattore di crescita epiteliale (EGFR), sono proteine spesso iperattive nelle cellule tumorali, che causano la loro crescita e divisione in maniera incontrollata. Il farmaco Iressa è usato per il trattamento di pazienti affetti da cancro del polmone con iperespressione di un tipo di ErbB mutante, e Herceptin si rivolge ad un altro membro della famiglia ErbB che si trova in alcuni tipi di tumore al seno.
“Ci sono molti ottimi farmaci che hanno come bersaglio l’EGFR stesso o altri membri della famiglia”, dice Lauffenburger.
Analisi dei sistemi
Nel nuovo studio, Lauffenburger e colleghi, hanno cercato di identificare i fattori che aiutano le cellule tumorali a diventare resistenti ad altri inibitori EGFR e ErbB. Per fare questo, hanno sviluppato un nuovo modello di computer e lo hanno applicato ad un ampio set di dati denominato Cancer Cell Line Encyclopedia, che comprende informazioni su circa 1.000 linee tumorali umane e le loro risposte ai diversi farmaci.
I ricercatori hanno creato un programma di apprendimento che può setacciare i dati e cercare le coppie di proteine in sovraespressione che rendono le cellule tumorali resistenti agli inibitori di EGFR. In questo caso, hanno cercato la proteina EGFR in combinazione con ogni altra possibile proteina nel database, esaminando una coppia alla volta.
Attraverso questa analisi, i ricercatori hanno scoperto che l’EGFR in coppia con il recettore AXL sembra essere l’indicatore più forte per la resistenza agli inibitori di EGFR e hanno trovato questo modello in molti tipi di cancro, tra cui cancro del polmone, della mammella e del pancreas.
Lauffenburger ha spiegato che alcuni studi precedenti hanno dimostrato che la sovraespressione di AXL è associata con resistenza agli inibitori di EGFR in un tumore particolare, ma questo è il primo studio sistematico che dimostrare la correlazione. Questo approccio di “biologia dei sistemi”, che si concentra sulle interazioni complesse all’interno dei sistemi biologici, è fondamentale per la ricerca di nuovi farmaci che funzionano insieme per mettere fuori uso i meccanismi di difesa del cancro. “E ‘ormai ben noto che quando si segue un unico percorso, non si arriva a una terapia efficace e si finisce con lo sviluppo di resistenza”, dice Lauffenburger. ” Se hai modo di osservare le vie in combinazione, hai modo di osservare le intere reti interagenti e questa è l’unica via.”
In seguito, in esperimenti su cellule tumorali coltivate in laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che la proteina AXL tende a organizzarsi in cluster con EGFR sulla superficie delle cellule, in modo che quando viene attivato EGFR, anche AXL diventa attiva. AXL quindi non solo stimola ulteriormente gran parte dello stesso macchinario cellulare di mira da EGFR, ma anche i percorsi aggiuntivi provocando la crescita e divisione cellulare. AXL aiuta anche le cellule a diventare più motili, permettendo al cancro di diffondersi attraverso il corpo.
I ricercatori hanno inoltre dimostrato che gli altri membri della famiglia ErbB oltre a EGFR , si organizzano in simili cluster con AXL. Questo suggerisce che l’inibizione di AXL può anche essere efficace per il trattamento di tumori al seno dipendenti ErbB2 o alle ovaie che iperesprimono ErbB3.
“Lo studio mette in luce le interazioni tra EGFR e altre proteine che aiutano i tumori a riemergere dopo il trattamento iniziale con inibitori di EGFR e potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare trattamenti migliori”, dice Trever Bivona, un assistente professore di medicina presso l’Università di California a San Francisco.
“L’implicazione che emerge dai risultati è che il modo in cui le chinasi del recettore interagiscono per minare la sensibilità al trattamento è molto complesso”, spiega Bivona, che non faceva parte del gruppo di ricerca.
Alti livelli di AXL sono stati precedentemente trovati nelle cellule di cancro al seno triplo-negativi, che mancano di tre marcatori più comuni di cancro al seno – i recettori degli estrogeni, recettori del progesterone e recettori HER2. La nuova scoperta potrebbe spiegare perché gli inibitori di EGFR non riescono a lavorare su questi tumori anche se hanno alti livelli di EGFR.
“Le cellule del cancro al seno triplo-negativi sono state considerate di particolare interesse nella nostra ricerca soprattutto perché è sempre stato un mistero il motivo per cui esse non rispondono agli inibitori di EGFR,” dice Lauffenburger.
Il nuovo studio suggerisce che gli inibitori AXL, da soli o in combinazione con inibitori di EGFR, potrebbero essere un trattamento efficace per il cancro al seno triplo-negativo, che viene trattato con farmaci chemioterapici che hanno effetti collaterali gravi. Molti studi clinici stanno attualmente testando inibitori di AXL contro diversi tipi di cancro e Lauffenburger sta ora pianificando studi in topi per indagare gli effetti della combinazione AXL e inibitori della via di EGFR.
Fonte http://www.sciencedaily.com / releases/2013/08/130806132802.htm
