Immagine: questa immagine al microscopio elettronico a trasmissione mostra SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, isolato da un paziente negli Stati Uniti. Vengono mostrate particelle di virus emergenti dalla superficie delle cellule coltivate in laboratorio. Le punte sul bordo esterno delle particelle virali danno ai coronavirus il loro nome, a forma di corona. Credito: NIAID-RML.
I ricercatori del Vanderbilt University Medical Center (VUMC) e i loro colleghi hanno determinato un fattore chiave sul motivo per cui COVID-19 sembra infettare e ammalare preferenzialmente adulti e anziani mentre sembra risparmiare i bambini più piccoli.
I bambini hanno livelli più bassi di un enzima / co-recettore che SARS-CoV-2, il virus a RNA che causa COVID-19, utilizza per invadere le cellule epiteliali delle vie aeree nel polmone.
I risultati dello studio, pubblicati oggi sul Journal of Clinical Investigation, supportano gli sforzi per bloccare l’enzima per trattare o prevenire potenzialmente COVID-19 nelle persone anziane.
“Il nostro studio fornisce un razionale motivo biologico del perchè, in particolare i neonati e i bambini molto piccoli, sembrano avere meno probabilità di essere infettati da SARS-CoV-2 o di avere sintomi della malattia COVID 19 grave”, ha detto Jennifer Sucre, MD, assistente Professore di pediatria (neonatologia), che ha guidato la ricerca con Jonathan Kropski, MD, assistente Professore di Medicina.
Sucre e Kropski sono autori co-corrispondenti dell’articolo. Bryce Schuler, MD, Ph.D., della Pediatria e Genetica presso la VUMC e borsista post-dottorato nel programma Vanderbilt Stimulating Access to Research in Residency, è il primo autore del documento.
C’è ancora molto da imparare su SARS-CoV-2. Ma questo è noto: dopo che una particella virale è stata inalata nei polmoni, le “punte” proteiche che sporgono come chiodi in un pallone da calcio si attaccano all’ACE2, un recettore sulla superficie di alcune cellule polmonari.
Un enzima cellulare chiamato TMPRSS2 sminuzza la proteina spike, consentendo al virus di fondersi nella membrana cellulare e “penetrare” nella cellula. Una volta all’interno, il virus dirotta il meccanismo genetico della cellula per creare copie del suo RNA.
Sucre e Kropski, che hanno collaborato dal 2016 a studi sulle malattie polmonari nei neonati prematuri e negli adulti, si sono chiesti se TMPRSS2 avesse qualcosa a che fare con la maggiore gravità dei sintomi del COVID-19 osservata nelle persone anziane rispetto ai bambini.
“La nostra ricerca si è sempre concentrata sulla comprensione dello sviluppo del polmone e di come i polmoni dei neonati differiscono dai polmoni degli adulti nella loro vulnerabilità alle lesioni”, ha detto Sucre. “In questo studio abbiamo effettivamente adottato l’approccio opposto e siamo stati in grado di vedere come il polmone in via di sviluppo, dalle sue differenze è protetto dall’infezione da SARS-CoV-2”.
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I ricercatori erano ben attrezzati per iniziare uno studio del genere. In qualità di membri della rete internazionale di biologia polmonare dell’atlante delle cellule umane (HCA), hanno costruito un set di dati sullo sviluppo polmonare nel topo utilizzando una tecnica chiamata sequenziamento dell’RNA a cellula singola.
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La tecnica può rilevare l’espressione di geni in singole cellule di tessuti come il polmone. In questo modo i ricercatori sono stati in grado di monitorare l’espressione di geni noti per essere coinvolti nella risposta del corpo a COVID-19 nel tempo.
“Abbiamo osservato che mentre il gene per ACE2 era espresso a bassi livelli nel polmone del topo, TMPRSS2 si è distinto per avere una traiettoria davvero sorprendente di aumento dell’espressione durante lo sviluppo“, ha detto Schuler.
Con l’aiuto dei patologi della VUMC, i ricercatori hanno ottenuto e analizzato campioni di polmoni umani raccolti da donatori di età diverse e hanno confermato una traiettoria simile nell’espressione di TMPRSS2 a quella che avevano trovato nei topi.
“Quello che abbiamo scoperto è che l’espressione di TMPRSS2 aumenta in modo significativo con l’invecchiamento e lo vediamo a livello del gene e a livello della proteina“, ha detto Sucre. “Vediamo molto di più TMPRSS2 negli individui più anziani, sia negli esseri umani che nei topi”.
I ricercatori hanno anche utilizzato sonde fluorescenti per analizzare i campioni dell’autopsia di tre pazienti deceduti per COVID-19 e hanno trovato il virus in tre tipi di cellule che esprimono TMPRSS2.
TMPRSS2 è ben noto per il suo ruolo nello sviluppo del cancro alla prostata. I farmaci che bloccano l’enzima e che sono stati approvati per il trattamento del cancro alla prostata avanzato sono attualmente in fase di sperimentazione clinica come potenziali trattamenti per COVID-19.
Le nuove scoperte riportate oggi supportano ulteriori indagini.
“Riteniamo che TMPRSS2 potrebbe essere un bersaglio attraente sia nel trattamento che potenzialmente come profilassi per prevenire l’infezione in persone ad alto rischio di esposizione a COVID”, ha detto Sucre.
