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Alla fine di gennaio, quando gli Ospedali negli Stati Uniti hanno confermato la presenza del nuovo coronavirus SARS-CoV-2, gli operatori sanitari controllavano esattamente tre sintomi: febbre, tosse e mancanza di respiro. Ma con l’aumento del numero di infezioni, l’elenco dei sintomi ha iniziato a crescere.
Alcuni pazienti hanno perso il senso dell’olfatto e del gusto. Alcuni avevano nausea o diarrea. Alcuni avevano aritmie o persino attacchi di cuore. Alcuni avevano reni o fegati danneggiati. Alcuni avevano mal di testa, coaguli di sangue, eruzioni cutanee, gonfiore. Molti non avevano alcun sintomo.
A giugno, i medici si scambiavano articoli di giornale, notizie e tweet che descrivevano più di tre dozzine di modi in cui COVID-19, la malattia causata dal coronavirus SARS-CoV-2, sembrava manifestarsi. Ora i ricercatori della UC San Francisco e di tutto il mondo hanno iniziato a dare un’occhiata più da vicino a questa vertiginosa serie di sintomi per scoprire le cause alla radice della malattia. Stanno imparando dalle persone dentro e fuori dall’Ospedale; persone sull’orlo della morte o solo lievemente malate; persone appena esposte e guarite; persone giovani e vecchie e di tutte le etnie. E stanno cominciando a mettere insieme la storia di un virus come nessun altro conosciuto prima.
Come si manifesta l’infezione
I virus conducono una curiosa esistenza purgatoria poichè non sono né completamente vivi né morti. Avvolto in un mantello proteico, un virus è costituito quasi interamente da materiale genetico: DNA o RNA, i progetti per tutta la vita. Ma non può riprodursi da solo. Per sopravvivere, deve rompersi in una cellula e cooptare il meccanismo di copiatura genica della cellula.
Il nuovo coronavirus, un virus RNA chiamato SARS-CoV-2, è diventato famoso per la sua abilità di entrare nelle cellule umane. I suoi strumenti preferiti sono i picchi proteici che sporgono dalla sua superficie, una caratteristica che distingue tutti i coronavirus. I picchi di SARS-CoV-2 sono la crème de la crème: per fortuna del sorteggio evolutivo, sono in grado di afferrare facilmente cancelli proteici su cellule umane conosciuti come recettori ACE2 e, come i coltelli, aprono questi cancelli.
“Puoi pensare a un recettore ACE2 come a un sito di attracco”, afferma Faranak Fattahi, Ph.D., UCSF Sandler Fellow. Quando la pandemia da coronavirus colpì San Francisco, Fattahi ripropose il suo laboratorio per studiare questo recettore chiave, che normalmente svolge un ruolo nella regolazione della pressione sanguigna. “Quando il virus ci atterra”, dice, “avvia un processo molecolare che porta il virus all’interno della cellula”.
Se sei esposto a SARS-CoV-2 — diciamo, da una tosse o da uno starnuto — il virus probabilmente incontrerà prima i recettori ACE2 sulle cellule del naso o della gola. Ma questi recettori popolano anche il tuo cuore, intestino e altri organi. Il team di Fattahi ha trovato prove che suggeriscono che gli ormoni sessuali maschili come il testosterone possono aumentare il numero di recettori ACE2 che le cellule producono, il che potrebbe aiutare a spiegare perché SARS-CoV-2 sembra provocare un maggiore caos negli uomini che nelle donne e perché i bambini si ammalano raramente . “Meno recettori ACE2, minore è il rischio di infezione: questa è l’idea“, afferma il ricercatore aggiungendo che questa ipotesi per il divario di genere della malattia è solo una delle tante.
Una volta all’interno di alcune cellule ospiti, il virus le imposta per funzionare sfornando copie di se stesso. In poche ore, migliaia di nuove particelle di virus iniziano a esplodere, pronte a infettare più cellule. Sebbene SARS-CoV-2 sia meno letale del virus SARS originale, emerso nel 2002, si replica più rapidamente. A differenza del virus SARS, che colpisce principalmente i polmoni, SARS-CoV-2 si replica in tutte le vie aeree, incluso naso e gola e questo lo rende, estremamente contagioso, come il comune raffreddore.
Tuttavia, l’infezione da SARS-CoV-2 di solito non sembra un raffreddore. Meno del 20% delle persone infette che alla fine si presentano in un centro ospedaliero hanno avuto mal di gola o naso che cola. Durante i primi giorni di infezione, hai maggiori probabilità di avere la febbre, la tosse secca o, in particolare, di perdere l’olfatto o il gusto.
Molto probabilmente, però, non ti sentirai affatto male. Quando i ricercatori dell’UCSF hanno testato le persone per SARS-CoV-2 nel Mission District di San Francisco, il 53% delle persone infette non aveva mai avuto sintomi. “È una percentuale molto più alta del previsto”, afferma Monica Gandhi, MD, MPH, Professore di medicina della UCSF con esperienza in HIV. Le indagini sui focolai nelle case di cura e nelle carceri mostrano numeri simili o persino più elevati. “Se avessimo fatto una campagna di test di massa su 300 milioni di americani in questo momento, penso che il tasso di infezione asintomatica sarebbe compreso tra il 50% e l’80% dei casi“, afferma Gandhi. “Milioni di persone potrebbero diffondere il virus senza saperlo“, sottolinea, “rendendo la trasmissione asintomatica“.
“La maggior parte delle persone che hanno COVID-19 sono fuori nella comunità e sono asintomatiche o solo leggermente malate”, afferma Sulggi Lee, MD, Ph.D., assistente Prof.ssa di medicina della UCSF. Quando la pandemia da coronavirus colpì San Francisco all’inizio di marzo, Lee concepì uno studio per indagare sul perché. Si è arrampicata sugli specchi per riunire una squadra e procurarsi finanziamenti e attrezzature. Ha preso in prestito la clinica mobile di un collega – un furgone attrezzato con un tavolo per gli esami e una sedia per flebotomia – in modo che il suo team potesse spostarsi per la città, raccogliendo campioni da persone infette. Lee spera che i dati dello studio, chiamato CHIRP (patogenesi della risposta immunitaria dell’ospite COVID-19), mostreranno come i sistemi immunitari delle persone rispondono quando SARS-CoV-2 inizia a prendere piede nei loro corpi.
La lotta nei polmoni
Fedele al suo nome, SARS-CoV-2 (che sta per grave sindrome respiratoria acuta coronavirus 2) è innanzitutto un brutto virus respiratorio. Se il tuo sistema immunitario non lo sconfigge nel suo sito di atterraggio nel naso o nella gola, avanzerà lungo la trachea, infiltrandosi nelle cellule che rivestono i vasitubi ramificati dei polmoni. Alle estremità dei vasi, minuscole sacche d’aria chiamate alveoli trasmettono ossigeno al sangue. Man mano che il virus si moltiplica, gli alveoli possono riempirsi di liquido, arrestando questo scambio di gas critico. Il livello di ossigeno nel sangue può diminuire e, in genere, dopo circa sei giorni dall’infezione, potresti iniziare a sentirti senza fiato.
Cosa causa questo caos? Inevitabilmente, un virus a replicazione rapida ucciderà o ferirà molte delle cellule polmonari che infetta; più cellule infetta, più rovina lascerà sulla sua scia.
Ma SARS-CoV-2 non sembra essere un selvaggio distruttore di cellule. Anche se è troppo presto per saperlo con certezza, il tasso di mortalità del virus sembra essere circa 10 volte quello dell’influenza. “Potresti pensare che sia solo una macchina per uccidere”, afferma Max Krummel, Ph.D., Professore di patologia sperimentale Smith dell’UCSF e Presidente dell’iniziativa Bakar ImmunoX. Finora, tuttavia, la scienza suggerisce il contrario.
“Una delle cose più strane di questo nuovo coronavirus è che non sembra essere incredibilmente citopatico, con questo intendiamo uccidere le cellule“, afferma Krummel. “L’influenza è davvero citopatica; se la aggiungi alle cellule umane in una capsula di Petri, le cellule esplodono entro 18 ore”. Ma quando i ricercatori dell’UCSF hanno sottoposto le cellule umane a SARS-CoV-2, molte delle cellule infette non sono mai morte. “Sono dati piuttosto convincenti che forse non abbiamo a che fare con un virus estremamente aggressivo”, afferma Krummel.
La più grande provocazione, sospetta, potrebbe essere il tuo sistema immunitario. Come qualsiasi agente patogeno, SARS-CoV-2 attiverà un attacco immunitario entro pochi minuti dall’ingresso nel tuo corpo. Il contrattacco è straordinariamente complesso e coinvolge molte tattiche, cellule e molecole. In uno studio UCSF chiamato COMET (COVID-19 Multi-Phenotyping for Effective Therapies), Krummel e altri scienziati hanno osservato questa guerra immunitaria in oltre 30 persone ricoverate negli Ospedali UCSF con COVID-19 e altre infezioni respiratorie. “Quello che stiamo facendo è guardare il sangue dei pazienti, i loro geni e le secrezioni dal naso e dai polmoni e stiamo ci chiedendo: ‘Qual’è il tuo esercito? Qual’è la tua strategia di risposta?”.
“Un’analisi precoce dei dati COMET”, afferma Krummel, “suggerisce che i sistemi immunitari di molti pazienti ospedalizzati si mobilitano in modo diverso e più aggressivo contro SARS-CoV-2 rispetto ai virus che causano l’influenza. I loro polmoni sono devastati, suggeriscono questi dati, non solo dal virus, ma dai detriti di una battaglia immunologica andata male. Questa risposta immunitaria canaglia potrebbe spiegare perché, verso il giorno 11 di un’infezione da COVID-19, i pazienti sviluppano spesso una polmonite grave nota come sindrome da distress respiratorio acuto o ARDS”.
Alla fine, COMET cerca di trovare terapie COVID-19 che possano frenare un sistema immunitario eccessivo al fine di prevenire o curare l’ARDS. “Ma questa impresa non sarà facile”, afferma Carolyn Calfee, un esperto di ARDS, Professore di medicina alla UCSF e co-leader dello studio. “Un intervento eccessivo o sbagliato”, spiega, “potrebbe paralizzare il sistema immunitario di una persona al punto da non riuscire a eliminare un’infezione. Stiamo cercando di trovare un equilibrio”.
In genere, le persone con COVID 19 che muoiono per ARDS muoiono verso il 19 ° giorno. I tassi di mortalità dichiarati sono molto diversi, con i tassi più alti con cui la pandemia ha colpito più duramente, travolgendo le risorse e il personale degli Ospedali
“La buona notizia è che dal 1998 abbiamo condotto studi clinici sulle migliori pratiche di cura per la ARDS”, afferma Matthay. Grazie alle ricerche condotte da lui e da altri, ad esempio, i clinici sanno da tempo quali impostazioni del ventilatore causano il minor numero di decessi e come posizionare i pazienti, una tecnica nota come proning, per aiutarli a respirare meglio. Se le misure di sanità pubblica riescono a mantenere bassi i ricoveri ospedalieri in modo tale che i fornitori in prima linea possano fare buon uso delle competenze e delle conoscenze che già possiedono, potremmo scoprire di avere meno paura di SARS-CoV-2 di quanto pensiamo.
D’altra parte, il virus si comporta in modi ancora misteriosi.
Insufficienza cardiaca
Ad aprile, Susan Parson, MD, un medico legale della Bay Area, ha fatto una scoperta sorprendente. Per quasi due mesi, i funzionari avevano creduto che le prime persone negli Stati Uniti a morire per COVID-19 fossero morte per insufficienza respiratoria nello stato di Washington alla fine di febbraio. A quel tempo, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie limitavano i test alle persone che avevano sintomi respiratori e che avevano recentemente viaggiato in Cina o altrimenti esposti al virus. Tali restrizioni, tuttavia, si sono rivelate fuorvianti.
Come medico legale della contea di Santa Clara in California, Parson aveva fatto un’autopsia di routine su una donna di 57 anni di nome Patricia Dowd, morta improvvisamente a casa il 6 febbraio. Nei tessuti di Dowd, Parson ha trovato la causa della sua morte: SARS-CoV-2. Ma il virus non aveva distrutto i polmoni di Dowd. In effetti, aveva solo una lieve polmonite. Invece, SARS-CoV-2 le aveva spezzato il cuore”.
Nel frattempo, gli epidemiologi hanno iniziato a scoprire che le malattie cardiache preesistenti e le condizioni correlate mettono le persone a maggior rischio di soffrire e morire di COVID-19. “Stiamo scoprendo che molti pazienti che hanno forme più gravi di questa malattia sono obesi, diabetici, ipertesi…“, afferma il cardiologo Nisha Parikh, MD, Professore associato della UCSF specializzato nella ricerca sulla salute della popolazione. “Tali fattori di rischio”, dice,” sono insoliti. Non sono quelli che si sono davvero distinti nelle epidemie precedenti”.
Anche i medici vedevano un numero sorprendente di pazienti COVID-19 sviluppare problemi cardiaci, debolezza muscolare, infiammazione, aritmie, persino attacchi di cuore. “Non siamo abituati ai virus respiratori che hanno conseguenze così disastrose sul cuore in numeri così apparentemente elevati“, afferma il cardiologo Gregory Marcus, Professore di ricerca sulla fibrillazione atriale della UCSF.
Da marzo, Marcus ha co-condotto uno dei più grandi sondaggi della comunità per comprendere meglio la diffusione di SARS-CoV-2 e i suoi innumerevoli effetti. Lo studio, chiamato COVID-19 Citizen Science, ha finora arruolato oltre 27.000 persone; chiunque abbia uno smartphone può partecipare. Marcus prevede inoltre di iniziare a raccogliere dati da dispositivi indossabili che monitorano i ritmi cardiaci in modalità wireless. “Potrebbe esserci un gran numero di persone che soffrono di effetti cardiovascolari da COVID-19 in assenza di altri sintomi”, afferma Marcus. “Sono preoccupato che ci manchino quei casi”.
È ovvio che SARS-CoV-2 colpisce il cuore. Dopotutto, le cellule cardiache sono a filo con i recettori ACE2, la porta vitale di ingresso del virus. “E, in effetti, esperimenti di laboratorio suggeriscono che il virus può entrare e replicarsi nelle cellule cardiache umane coltivate”, afferma Bruce Conklin, MD, Professore di medicina ed esperto di genetica delle malattie cardiache presso l’UCSF e il Gladstone Institutes.
Ma Conklin non pensa che SARS-CoV-2 uccida necessariamente completamente le cellule cardiache. Piuttosto, nel processo di copia di se stesso, il virus ruba pezzi delle istruzioni genetiche che dicono alle cellule del cuore come fare il loro lavoro. Attualmente sta testando questa ipotesi utilizzando cellule cardiache umane cresciute a grandezza naturale nel laboratorio di Todd McDevitt, Ph.D., un bioingegnere della UCSF e degli Istituti di Gladstone.
È anche possibile, tuttavia, che il sistema immunitario di una persona infetta possa causare la maggior parte dei danni al cuore, come sembra fare nei polmoni. “Il cuore probabilmente viene infettato da molti altri virus e non hanno un effetto letale”, afferma Conklin. “Cosa rende questo VIRUS diverso?”.
Cose più strane
Verso la fine di marzo, a San Francisco Sonia aveva i piedi freddi. Indossò calzini di lana e accese il riscaldamento. Tuttavia, i suoi piedi sembravano congelati. Tre giorni dopo, le piante dei suoi piedi erano diventate viola chiazzate. Puntini rossi apparvero sulle sue dita. Di notte, i suoi piedi freddi prurivano e bruciavano. Camminava male ed era esausta, sonnecchiava durante le riunioni pomeridiane di Zoom. Una settimana dopo, i suoi sintomi erano spariti.
“Sì, si trattava di COVID”, ha scritto Lindy Fox, MD, un Professore di dermatologia dell’UCSF, rispondendo a un’e-mail che descrive il caso di Sonia. Sonia non fu sorpresa. Qualcuno, come lei, che ha seguito la notizia della pandemia ha probabilmente sentito parlare di “dita dei piedi COVID“, un’eruzione cutanea dolorosa o pruriginosa che a volte compare in giovani adulti con casi altrimenti lievi o asintomatici di COVID-19.
“Molte persone con eruzioni cutanee come quelle di Sonia non risultano positive al test COVID-19”, afferma Fox, “il che ha reso alcuni medici scettici sulla connessione”. Ma Fox non la pensa così.
E non sono solo i dermatologi ad aggiungere le loro osservazioni alla lista dei sintomi in continua espansione di COVID-19. “Gli specialisti dell’intestino stanno scoprendo che dal 20 al 40% delle persone con la malattia sperimentano diarrea, nausea o vomito prima di altri sintomi”, afferma il gastroenterologo Michael Kattah, MD, Ph.D., un assistente Professore della UCSF. “Se ingerisci particelle di virus”, dice, “ci sono buone probabilità che infettino le cellule che rivestono lo stomaco, l’intestino tenue o il colon. Come nei polmoni e nel cuore, queste cellule sono costellate di portali ACE2 vulnerabili”.
“Particolarmente sconcertante”, afferma Kattah, “è quanto tempo il virus sembra persistere nell’intestino. Circa il 50 percento dei pazienti con COVID-19 ha particelle di virus nelle feci, spesso per settimane dopo che i tamponi del naso risultano negativi”, sottolinea. Studi di laboratorio dimostrano che queste particelle sono spesso ancora vive e possono infettare le cellule in una capsula di Petri. Se la trasmissione fecale si verifica tra le persone, tuttavia, è una domanda aperta. Se la risposta è sì, le persone che si stanno riprendendo da COVID-19 potrebbero aver bisogno di rimanere in quarantena anche dopo che si sentono bene.
Anche altri specialisti stanno alzando bandiere. I neurologi si preoccupano delle segnalazioni di pazienti COVID-19 con mal di testa, “nebbia cerebrale”, perdita dell’olfatto, vertigini, delirio e, in rari casi, ictus. I nefrologi si preoccupano dello stress e dell’insufficienza renale. Gli epatologi si preoccupano delle lesioni al fegato. Gli oftalmologi si preoccupano dell’occhio rosa. I pediatri, nel frattempo, si preoccupano di una peculiare sindrome infiammatoria correlata a COVID che si manifesta in bambini e giovani adulti.
I ricercatori stanno ancora risolvendo le cause di questa costellazione di effetti. Se riscontri un sintomo particolare, è perché il virus sta attaccando le tue cellule? Perché il tuo sistema immunitario sta reagendo in modo eccessivo? Solo perché sei molto malato? In qualsiasi malattia grave, ad esempio, i reni devono lavorare molto di più per filtrare i rifiuti e controllare nutrienti e liquidi; se sovraccaricati, potrebbero iniziare a fallire. Allo stesso modo, i problemi cognitivi possono derivare da un aumento delle tossine nel sangue a causa di reni stressati o da un basso livello di ossigeno a causa di difficoltà respiratoria. “C’è molto fumo”, afferma Michael Wilson, il distinto Professore del Rachleff al Weill Institute for Neurosciences dell’UCSF. “Dobbiamo capire da dove viene il fuoco”.
Di recente, si è ipotizzato che alcuni dei sintomi apparentemente disparati di COVID-19 possano derivare da problemi al sangue. I coaguli di sangue, ad esempio, si presentano in casi di COVID-19 abbastanza frequentemente per non essere notati dai medici. “C’è qualcosa di unico nel sistema di coagulazione in questi pazienti”, afferma la nefrologa Kathleen Liu, MD ’99, Ph.D. ’97, MAS ’07, Professore di medicina alla UCSF. Nel prendersi cura dei pazienti COVID-19 in dialisi, è stata sorpresa di vedere coaguli di sangue bloccare le provette per dialisi più del solito“.
Ciò può essere dovuto al fatto che, come dimostrano le crescenti evidenze, SARS-CoV-2 può infettare le cellule delle pareti dei vasi sanguigni che aiutano a regolare il flusso sanguigno e la coagulazione. Se vero, questo comportamento potrebbe spiegare alcune delle manifestazioni più strane (e più rare) del virus, come infarti, ictus e persino “dita COVID”.
“La nostra vascolarizzazione è un sistema contiguo”, afferma il cardiologo Parikh. “Pertanto le lesioni in un’area, come i vasi sanguigni nei polmoni, possono innescare cascate coagulanti che colpiscono più organi. Alcuni di questi problemi probabilmente derivano dall’infiammazione innescata dal sistema immunitario”, sottolinea, “sebbene un altro colpevole possa essere il RAAS del corpo o sistema renina-angiotensina-aldosterone, un sistema ormonale che controlla la pressione sanguigna e l’equilibrio dei liquidi”. Poiché RAAS coinvolge i recettori ACE2, Parikh sospetta che possa essere inibito quando il virus infetta le cellule attraverso questi recettori, innescando così la coagulazione e altri effetti a valle. Il suo laboratorio sta ora studiando questo sistema in pazienti COVID-19 per capire meglio come l’infezione SARS-CoV-2 lo influenza.
Come con qualsiasi infezione, quanto dura un attacco di COVID-19 varia da persona a persona. Se sei abbastanza malato da aver bisogno di cure critiche, puoi aspettarti che la malattia impieghi almeno alcune settimane per seguire il suo corso. In alcuni casi, i sintomi persistono per mesi. Per un tipico caso più lieve, tuttavia, dovresti sentirti meglio entro un paio di settimane.
A quel punto, la domanda principale nella tua mente sarà: sono immune? Ora ci sono più di una dozzina di test anticorpali sul mercato, ma la maggior parte sono inaffidabili, secondo la ricerca UCSF. E anche i migliori test non possono dirti se hai abbastanza dei giusti tipi di anticorpi per proteggerti dalla reinfezione. “C’è molta speranza e convinzione che avremo un test anticorpale che in realtà ci informerà sull’immunità, ma non ci siamo ancora”, afferma Chaz Langelier, MD, Ph.D., un assistente Professore di medicima della UCSF che sta lavorando per migliorare gli strumenti diagnostici per COVID-19.
Ciò che abbiamo nel frattempo sono molte incognite: se diventi immune a SARS-CoV-2, quando e come si verifica l’immunità? Otterrai l’immunità da un caso lieve o asintomatico, nonché grave? Quanto durerà quell’immunità? Solo il tempo e i dati lo diranno.
Fonte: UCSF
