Mielofibrosi- immagine credit public domain.
La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa che si manifesta come attivazione aberrante del pathway di segnalazione JAK-STAT, spesso guidata da mutazioni in JAK2 , CALR o MP. Le caratteristiche cliniche della mielofibrosi includono epatosplenomegalia, anemia, perdita di peso, dolore osseo e sintomi associati alla mielofibrosi come sudorazioni notturne e affaticamento.
Le principali caratteristiche istopatologiche includono fibrosi reticolinica del midollo osseo e osteosclerosi, e proliferazione dei megacariociti, atipia e clustering stretto. La monoterapia con inibitori JAK è lo standard di cura per la mielofibrosi nei pazienti con splenomegalia e/o sintomi. Tuttavia, gli inibitori JAK non risolvono costantemente le caratteristiche patobiologiche, come i marcatori molecolari del carico clonale e la morfologia del midollo osseo interrotta, in particolare con il trattamento a breve termine. Pertanto, persiste un’esigenza medica insoddisfatta a causa della limitata profondità e durata della risposta clinica e della frequenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) con la monoterapia con inibitori JAK.
Aumenti aberranti nei livelli di citochine proinfiammatorie sono un segno distintivo della patogenesi della mielofibrosi. Tali citochine hanno un ruolo fondamentale nell’instaurarsi e nella progressione della malattia, contribuiscono al profilo dei sintomi costituzionali dei pazienti e sono prognostiche degli esiti. La rete di segnalazione del fattore di necrosi tumorale (TNF)-fattore nucleare-κB (NF-κB) promuove la produzione di citochine proinfiammatorie nella mielofibrosi, con la proteina BET BRD4 che ha un ruolo chiave nella regolazione dell’infiammazione mediata da NF-κB.
In uno studio clinico di fase 3, i ricercatori hanno scoperto che una nuova combinazione di farmaci potrebbe essere più efficace del trattamento standard con un singolo agente per i pazienti affetti da un tipo raro di tumore del sangue chiamato mielofibrosi.
Lo studio ha confrontato pelabresib e ruxolitinib con il trattamento standard di ruxolitinib da solo. L’analisi dell’endpoint primario dello studio ha mostrato che il doppio dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di farmaci ha avuto una significativa riduzione del volume della milza rispetto al solo ruxolitinib. Il trattamento combinato ha anche mostrato potenziali benefici nella riduzione dei sintomi e nel miglioramento del funzionamento del midollo osseo.
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I risultati sono stati pubblicati il 10 marzo su Nature Medicine.
“I risultati iniziali dello studio MANIFEST-2 suggeriscono che questa nuova combinazione di farmaci potrebbe rappresentare un significativo progresso nel trattamento della mielofibrosi“, ha affermato l’autore dello studio Aaron Gerds, MD, del Cleveland Clinic Cancer Institute. “La principale misura del successo era se il nuovo trattamento potesse ridurre le dimensioni della milza di almeno il 35% dopo 24 settimane. I risultati hanno mostrato che quasi due terzi dei pazienti sottoposti alla terapia di combinazione hanno raggiunto questo obiettivo, rispetto a poco più di un terzo di quelli sottoposti al solo trattamento standard. Attendiamo con ansia la propensione alla risposta e il follow-up sulla sopravvivenza man mano che lo studio matura, ma questo non attenua l’entusiasmo per i risultati di prima linea“.
Fonte:Nature Medicine