Parkinson-Immagine: ‘AAV retrogrado prende di mira selettivamente i D1-MSN e salva i sintomi parkinsoniani con modulazione chemiogenetica. Credito: SIAT-
I ricercatori dello Shenzhen Institute of Advanced Technology (SIAT) dell’Accademia cinese delle scienze (CAS) e i loro collaboratori hanno sviluppato una strategia di terapia genica per manipolare selettivamente i circuiti colpiti dalla malattia di Parkinson e attenuare i sintomi motori principali della malattia nei roditori e non umani animali primati.
Lo studio è stato pubblicato su Cell il 2 novembre 2023.
La malattia di Parkinson, caratterizzata dalla perdita dei neuroni dopaminergici del mesencefalo, è una delle malattie neurodegenerative più comuni nella popolazione anziana, colpendo più di 6 milioni di persone in tutto il mondo.
I neuroni spinosi medi che esprimono il recettore della dopamina D1 e D2 (rispettivamente D1-MSN e D2-MSN) costituiscono il 90% dei neuroni nello striato. Sia D1-MSN che D2-MSN ricevono innervazione dopaminergica dalla substantia nigra pars compacta (SNc), ma svolgono ruoli opposti nel controllo del movimento.
“I D1-MSN che proiettano al segmento interno del globo pallido (GPi) e alla substantia nigra pars reticulata (SNr) costituiscono la via diretta e promuovono il movimento. Al contrario, i D2-MSN che proiettano al segmento esterno del globo pallido (GPe) formano la via indiretta e mediano l’inibizione del movimento.
“Nella malattia di Parkinson, la deplezione di dopamina provoca ipoattività della via diretta e iperattività della via indiretta, con conseguenti vari sintomi motori”, spiegano i ricercatori.
Il trattamento a base di Levodopa (L-Dopa), che aiuta a ripristinare la funzione del sistema dopaminergico, è la terapia principale per la malattia di Parkinson. Sfortunatamente, quasi tutti i pazienti in trattamento a lungo termine con L-Dopa soffrono di complicanze motorie (p. es., fluttuazioni motorie e discinesia). Pertanto, sono fortemente necessari trattamenti precisi, efficienti e stabili.
Poiché il SNr riceve una proiezione densa dai D1-MSN e nessuna proiezione dai D2-MSN, i ricercatori hanno proposto che i D1-MSN potessero essere etichettati selettivamente iniettando un virus adeno-associato retrogrado (AAV) altamente efficiente nel SNr e quindi essere esclusivamente manipolato introducendo elementi di regolazione dell’attività neuronale nell’AAV retrogrado.
Per raggiungere gli obiettivi di cui sopra, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo capside AAV, AAV8R12, per un’efficace etichettatura del D1-MSN nello striato, nonché un nuovo promotore G88P2/3/7 con una forte attività D1-MSN. Con un effettore chemogenetico rM3Ds per abbinare la somministrazione sistemica del farmaco di attivazione, questa strategia di terapia genica è stata in grado di attivare specificamente D1-MSN e quindi guidare il percorso diretto mediato da D1-MSN.
I sintomi motori tipici come bradicinesia, rigidità e tremore sono risultati notevolmente migliorati nei modelli di primati affetti da morbo di Parkinson dopo l‘applicazione dell’approccio specifico del circuito mirato ai D1-MSN. “Ad esempio, la bradicinesia è stata notevolmente ridotta, il tremore è stato completamente eliminato e le capacità motorie sono state ripristinate”, riferiscono gli autori. “A differenza del trattamento con L-Dopa che attiva in modo non specifico il sistema della dopamina sia nel cervello che negli organi periferici, questo nuovo approccio manipola con precisione la via diretta mediata da D1-MSN”.
Oltre alla sua efficacia terapeutica, questa terapia genica che manipola i circuiti ha un’efficacia più rapido e una durata più lunga rispetto al trattamento con L-Dopa. L’attenuazione dei sintomi dopo la somministrazione di un singolo farmaco dura più di 24 ore rispetto a una tipica finestra terapeutica di sei ore per la L-Dopa. “Le complicazioni motorie come la discinesia manifestate dopo il trattamento con L-Dopa erano assenti dopo l’applicazione della terapia genica per un periodo prolungato (cioè oltre otto mesi)”.
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Spiegano gli autori:
“La malattia di Parkinson (MdP) è una malattia neurodegenerativa debilitante. I suoi sintomi sono tipicamente trattati con levodopa o agonisti dei recettori della dopamina, ma la sua azione manca di specificità a causa dell’ampia distribuzione dei recettori della dopamina nel sistema nervoso centrale e periferico. Qui riportiamo lo sviluppo di una strategia di terapia genica per manipolare selettivamente i circuiti colpiti dal PD. Prendendo di mira i neuroni spinosi medi (MSN) striatali D1, la cui attività è cronicamente soppressa nella malattia di Parkinson, abbiamo progettato una strategia terapeutica composta da un virus adeno-associato retrogrado (AAV) altamente efficiente, elementi promotori con forte attività D1-MSN e un effettore chemogenetico per consentire l’attivazione precisa del D1-MSN dopo la somministrazione sistemica del ligando. L’applicazione di questo approccio terapeutico salva la locomozione, il tremore e i difetti delle abilità motorie nei modelli di PD sia nei topi che nei primati, supportando la fattibilità di strumenti di modulazione del circuito mirati per il trattamento della PD negli esseri umani”.
Astratto grafico
Immagine Credit Cell-
Oltre a mostrare il potenziale per il trattamento del morbo di Parkinson, questa terapia genica che manipola i circuiti apre la strada al futuro sviluppo di strategie terapeutiche mirate e basate su circuiti per altri disturbi cerebrali.
Fonte:Cell
