Le segnalazioni di casi di pazienti COVID 19 relativamente giovani che hanno sviluppato la malattia di Parkinson entro poche settimane dalla contrazione del virus SARS-CoV-2, hanno portato gli scienziati a chiedersi se potrebbe esserci un legame tra le due condizioni. Ora, i ricercatori che hanno pubblicato lo studio in ACS Chemical Neuroscience, hanno dimostrato che, almeno in provetta, la proteina N SARS-CoV-2 interagisce con una proteina neuronale chiamata α-sinucleina e accelera la formazione di fibrille amiloidi, fasci proteici patologici implicati nella malattia di Parkinson.
Per alcuni virus è stato stabilito il legame tra infezioni virali e neurodegenerazione. L’esempio più noto è la pandemia influenzale del 1918 (influenza spagnola) che coincise con un aumento dell’encefalite letargica, seguita da numerosi casi di parkinsonismo postencefalitico. In tempi più recenti sono state riportate molteplici indicazioni di una relazione tra PD e infezioni virali. Non è chiaro se le infezioni virali causino indirettamente neurodegenerazione attraverso il sistema immunitario o se l’effetto sia diretto. Le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (AD) e il PD sono malattie da aggregazione proteica in cui proteine specifiche, tau e peptide Aβ nell’AD e α-sinucleina (αS) nel PD, si assemblano in aggregati amiloidi. Una volta avviato, il processo di aggregazione si diffonde da cellula a cellula e gli aggregati e i depositi formati ostacolano la funzione cerebrale. In un meccanismo diretto, il virus stesso innesca il processo di aggregazione proteica. Il virus sarebbe quindi responsabile dell’inizio del processo patologico di aggregazione proteica. In effetti, una relazione così diretta è stata trovata per l’aggregazione del peptide Aβ (AD) in linee cellulari modello e animali infetti da herpes simplex e virus respiratorio sinciziale.
Oltre ai sintomi respiratori, SARS-CoV-2 può causare problemi neurologici, come perdita dell’olfatto, mal di testa e “nebbia cerebrale”. Tuttavia, è ancora controverso se questi sintomi siano causati dal virus che entra nel cervello o se i sintomi siano invece causati da segnali chimici rilasciati nel cervello dal sistema immunitario in risposta al virus. Nella malattia di Parkinson, una proteina chiamata α-sinucleina forma fibrille amiloidi anomale, portando alla morte dei neuroni che producono dopamina nel cervello. È interessante notare che la perdita dell’olfatto è un sintomo comune nella malattia di Parkinson. Questo fatto, così come i casi clinici di Parkinson nei pazienti COVID-19, ha portato Christian Blum, Mireille Claessens e colleghi dello PhD. Senior Research Scientist Artificial Intelligence Research Institute (IIIA) Spanish National Research Council (CSIC), a chiedersi se i componenti proteici di SARS-CoV-2 potrebbero innescare l’aggregazione di α-sinucleina. I ricercatori hanno scelto di studiare le due proteine più abbondanti del virus: la proteina spike (S-) che aiuta il SARS-CoV-2 a entrare nelle cellule e la proteina nucleocapside (N-) che incapsula il genoma dell’RNA all’interno del virus.Le segnalazioni di casi di pazienti COVID 19 relativamente giovani che hanno sviluppato la malattia di Parkinson entro poche settimane dalla contrazione del virus.
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In esperimenti in provetta, i ricercatori hanno utilizzato una sonda fluorescente che lega le fibrille amiloidi per dimostrare che, in assenza delle proteine del coronavirus, l’α-sinucleina ha richiesto più di 240 ore per aggregarsi in fibrille. L’aggiunta della proteina S non ha avuto alcun effetto, ma la proteina N ha ridotto il tempo di aggregazione a meno di 24 ore. In altri esperimenti, il team ha dimostrato che le proteine N- e α-sinucleina interagiscono direttamente, in parte attraverso le loro cariche elettrostatiche opposte, con almeno 3-4 copie di α-sinucleina legate a ciascuna N-proteina. Successivamente, i ricercatori hanno iniettato la proteina N e l’α-sinucleina marcata con fluorescenza in un modello cellulare del morbo di Parkinson, utilizzando una concentrazione di proteina N simile a quella che ci si aspetterebbe all’interno di una cellula infetta da SARS-CoV-2. Rispetto alle cellule di controllo con solo α-sinucleina iniettata, circa il doppio delle cellule sono morte dopo l’iniezione di entrambe le proteine. Inoltre, la distribuzione dell’α-sinucleina è stata alterata nelle cellule co-iniettate con entrambe le proteine e sono state osservate strutture allungate, sebbene i ricercatori non abbiano potuto confermare che fossero amiloidi.
Spiegano gli autori:
“Sono stati segnalati i primi casi che indicano una correlazione tra le infezioni da SARS-CoV-2 e lo sviluppo della malattia di Parkinson (MdP). Attualmente, non è chiaro se esista anche un nesso causale diretto tra queste malattie. Per ottenere le prime informazioni su una possibile relazione molecolare tra le infezioni virali e l’aggregazione della proteina α-sinucleina nelle fibrille amiloidi caratteristiche del PD, abbiamo studiato l’effetto della presenza di proteine SARS-CoV-2 sull’aggregazione dell’α-sinucleina. Mostriamo, in esperimenti in provetta, che la proteina spike SARS-CoV-2 (proteina S) non ha alcun effetto sull’aggregazione dell’α-sinucleina, mentre la proteina nucleocapside SARS-CoV-2 (proteina N) accelera notevolmente il processo di aggregazione. Osserviamo la formazione di complessi multiproteici ed eventualmente di fibrille amiloidi. La microiniezione di N-proteina nelle cellule SH-SY5Y ha disturbato la proteostasi dell’α-sinucleina e ha aumentato la morte cellulare. I nostri risultati indicano interazioni dirette tra la proteina N di SARS-CoV-2 e l’α-sinucleina come base molecolare per la correlazione osservata tra le infezioni da SARS-CoV-2 e il Parkinson”.
“Non è noto se queste interazioni si verifichino anche all’interno dei neuroni del cervello umano, ma in tal caso potrebbero aiutare a spiegare il possibile legame tra l’infezione da COVID-19 e il morbo di Parkinson”, affermano i ricercatori.
Fonte: ACS Chemical Neuroscience
