Immagine: Prof.ssa Laura Volpicelli Daley. Credit: UAB.
Un decadimento della funzione cerebrale è un segno distintivo del morbo di Parkinson e della demenza con corpi di Lewy o DLB. In particolare, la disfunzione cognitiva definisce la DLB e circa otto pazienti su 10 affetti dal Parkinson sviluppano la demenza.
In entrambe queste malattie neurodegenerative, gli aggregati di proteina alfa-sinucleina misfolded si sviluppano nei neuroni del cervello, incluso l’ippocampo, la regione del cervello che svolge un ruolo vitale nella formazione dei ricordi.
Questi aggregati alla fine portano alla morte cellulare. Tuttavia, la conoscenza di come gli aggregati anormali influenzano la struttura e la funzione dei neuroni ippocampali nel Parkinson e nella DLB prima della morte cellulare è ancora carente.
Laura Volpicelli-Daley, Assistente Professore di neurologia presso l’Università dell’Alabama presso la Birmingham School of Medicine e colleghi, hanno ora descritto i cambiamenti che avvengono nei neuroni dell’ippocampo subito dopo la comparsa degli aggregati patogeni alfa-sinucleina. Questa comprensione, combinata con un’ulteriore esplorazione dei meccanismi alla base dei cambiamenti neuronali, potrebbe indicare nuovi trattamenti terapeutici per prevenire o invertire i difetti neuronali e fermare lo sviluppo della demenza.
“Nella malattia di Parkinson è possibile somministrare la Levodopa per migliorare la funzione motoria, ma non c’è nulla che possa fermare i sintomi non motori“, ha affermato Volpicelli-Daley.
Circa 1 milione di americani vivono con la malattia di Parkinson e la demenza con i corpi di Lewy è la seconda forma di demenza più comune negli anziani dopo l’Alzheimer.
( Vedi anche:Accumulo di lipidi nel cervello può essere un sintomo precoce della malattia di Parkinson).
Lo studio di Volpicelli-Daley ha tratto vantaggio da un nuovo modello sperimentale di aggregati di alfa-sinucleina nei neuroni sviluppati da Volpicelli-Daley e colleghi dell’Università della Pennsylvania otto anni fa. Fibrille simili a quelle che si trovano nei cervelli PD e DLB possono essere prodotte mettendo alfa-sinucleina sintetica in una provetta e scuotendo la soluzione per diversi giorni per consentire all’ alfa-sinucleina di assumere una conformazione patologica fibrillare. Queste fibrille possono essere scomposte e aggiunte ai neuroni cresciuti in coltura. Le cellule nervose assorbono alcune delle fibrille. All’interno delle cellule, le fibrille attraggono l’alfa-sinucleina solubile che è naturalmente presente nelle cellule per formare gli aggregati patologici e insolubili di alfa-sinucleina.
Man mano che queste inclusioni patologiche di alfa-sinucleina continuano a formarsi, danneggiano sempre più l’eccitabilità e la connettività neuronali e alla fine portano alla morte dei neuroni.
Nel presente studio, i ricercatori dell’UAB e un collega della Yale University hanno esaminato i cambiamenti della funzione neuronale nell’ippocampo di topo, sette giorni dopo l’esposizione alle fibrille, il punto temporale prima che uno qualsiasi dei neuroni muoia. A sette giorni, le inclusioni di alfa-sinucleina sono abbondanti negli assoni delle cellule – la parte della cellula nervosa che invia un segnale chimico ad un’altra cellula nervosa come parte del funzionamento del circuito nervoso attraverso le sinapsi tra i neuroni. Questi circuiti neuronali in tutto il cervello danno origine a percezione, azione, pensiero, apprendimento e ricordi.
I ricercatori hanno trovato diversi cambiamenti significativi nei neuroni dell’ippocampo. La formazione delle inclusioni patologiche di alfa-sinucleina ha creato difetti multipli nelle funzioni pre-sinaptiche e post-sinaptiche prima che iniziasse la neurodegenerazione.
“Qualcosa sta chiaramente succedendo nei neuroni prima che muoiano”, ha detto Volpicelli-Daley. “C’è un’aumentata attività al terminale presinaptico, il sito del neurone che rilascia sostanze chimiche chiamate neurotrasmettitori, mentre dall’ altra parte, c’è una diminuita attività post-sinaptica, il sito del neurone vicino dove queste sostanze chimiche rilasciate attivano sistemi di messaggeri. Tutto cio’ suggerisco che c’è plasticità nei neuroni, cioè i neuroni si stanno adattando all’aumento dell’attività”.
“Nel corso del tempo, questa attività anormale potrebbe alla fine portare alla morte dei neuroni”, ha detto la ricercatrice. “Il prossimo passo sarà indagare come l’alfa-sinucleina aumenta l’attività presinaptica e se questo aumento è una perdita della funzione alfa-sinucleina in questo compartimento neuronale o è causato dalla formazione di aggregati di alfa-sinucleina tossici”.
“Questo è uno studio pionieristico e uno dei primi ad affrontare domande critiche e in precedenza elusive su quanto l’ alfa-sinucleina tossica influenzi la struttura e la fisiologia dei neuroni della memoria”, ha detto Jeremy Herskowitz, Assistente Professore nel Dipartimento UAB di Neurologia e Patsy W. e Charles A. Collat Scholar of Neuroscience.
“Il nostro team è stato in grado di portare avanti la ricerca applicando un approccio veramente multidisciplinare”, ha affermato Linda Overstreet-Wadiche, Professore associato nel Dipartimento di Neurobiologia dell’UAB. “Abbiamo combinato analisi anatomiche, biochimiche e funzionali per capire come gli aggregati di alfa-sinucleina alterano la funzione neuronale prima della morte cellulare, e questo approccio ha portato alla scoperta inaspettata che la perdita della struttura postsinaptica era accompagnata da una migliore funzione presinaptica“.
Volpicelli-Daley, Herskowitz e Overstreet-Wadiche sono co-autori senior dello studio.
