La malattia di Parkinson danneggia i neuroni del cervello che producono dopamina, una sostanza chimica del cervello che trasmette segnali tra le cellule nervose. I segnali interrotti rendono progressivamente più difficile coordinare i muscoli anche per movimenti semplici e causano rigidità, lentezza e tremori che sono i sintomi caratteristici della malattia. I pazienti, specialmente quelli nelle prime fasi del Parkinson, vengono in genere trattati con farmaci come la L-dopa per aumentare la produzione di dopamina.
“Quei farmaci funzionano bene per molti pazienti, ma l’effetto non dura”, dice Marina Emborg, ricercatrice sul Parkinson presso il Wisconsin National Primate Research Center di UW-Madison. “Alla fine, man mano che la malattia progredisce e i loro sintomi motori peggiorano, tornano a non avere abbastanza dopamina e compaiono gli effetti collaterali dei farmaci”.
In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Medicine, il team di UW descrive il suo successo con innesto di neuroni costituiti da cellule staminali pluripotenti derivate dai corpi stessi delle scimmie. Questo approccio ha evitato complicazioni con il sistema immunitario dei primati e rappresenta un passo importante verso un trattamento per milioni di malati umani di Parkinson.
“L’innesto di neuroni cresciuti dalle cellule delle scimmie nel loro cervello, ha alleviato i movimenti debilitanti e i sintomi della depressione associati al morbo di Parkinson”, hanno riferito oggi i ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison.
“Questo risultato nei primati è estremamente potente, in particolare per tradurre le nostre scoperte in clinica”, afferma Su-Chun Zhang, neuroscienziato della UW-Madison il cui laboratorio del Waisman Center ha fatto crescere le cellule cerebrali.
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Gli scienziati hanno provato con un certo successo a trattare il morbo di Parkinson in stadio avanzato nei pazienti impiantando cellule dal tessuto fetale, ma la ricerca e i risultati erano limitati dalla disponibilità di cellule utili e dall’interferenza del sistema immunitario dei pazienti. Il laboratorio di Zhang ha passato anni a imparare come ricondurre le cellule donatrici di un paziente a uno stato di cellule staminali, in cui hanno il potere di crescere in quasi tutti i tipi di cellule del corpo e quindi reindirizzare lo sviluppo per creare neuroni.
“L’idea è molto semplice”, dice Zhang. “Quando hai le cellule staminali, puoi generare il giusto tipo di cellule bersaglio in modo coerente. E quando provengono dall’individuo in cui vuoi innestarli, il corpo li riconosce e li accoglie come proprie. L’applicazione era meno semplice. Più di un decennio di lavoro!! Il nuovo studio è iniziato con una dozzina di scimmie rhesus diversi anni fa. È stata somministrata una neurotossina alle scimmie – una pratica comune per indurre danni simili al Parkinson per la ricerca – e il laboratorio di Emborg ha valutato le scimmie mensilmente per verificare la progressione dei sintomi.
“Abbiamo valutato attraverso l’osservazione e test clinici come camminano gli animali, come afferrano pezzi di cibo, come interagiscono con le persone – e con l’imaging PET abbiamo misurato la produzione di dopamina”, dice Emborg. (La PET è la tomografia a emissione di positroni, un tipo di imaging) “Volevamo sintomi che assomigliassero a uno stadio maturo della malattia”.
Guidati in tempo reale dalla risonanza magnetica che può essere utilizzata durante le procedure ed è stata sviluppata presso la UW-Madison dall’ingegnere biomedico Walter Block durante il corso dello studio sul Parkinson, i ricercatori hanno iniettato milioni di neuroni produttori di dopamina e cellule di supporto nel cervello di ogni scimmia in un area del cervello chiamata striato, che è priva di dopamina a causa degli effetti devastanti del Parkinson sui neuroni.
La metà delle scimmie ha ricevuto un innesto fatto dalle proprie cellule staminali pluripotenti indotte (chiamato trapianto autologo). La metà ha ricevuto cellule da altre scimmie (un trapianto allogenico). E questo ha fatto la differenza.
Entro sei mesi, le scimmie a cui erano state innestate le proprie cellule stavano ottenendo miglioramenti significativi. Entro un anno, i loro livelli di dopamina erano raddoppiati e triplicati.
“Gli animali autologhi hanno iniziato a muoversi di più”, dice Emborg. “Mentre prima avevano bisogno di afferrare la gabbia per alzarsi, dopo il trapianto hanno iniziato a muoversi in modo molto più fluido e ad afferrare il cibo molto più velocemente e più facilmente”.
Le scimmie che hanno ricevuto cellule allogeniche non hanno mostrato un aumento duraturo della dopamina o un miglioramento della forza o del controllo muscolare e le differenze fisiche nel cervello erano nette. Gli assoni – le estensioni delle cellule nervose che si protendono per trasportare impulsi elettrici ad altre cellule – degli innesti autologhi erano lunghi e mescolati con il tessuto circostante.
“Potrebbero crescere liberamente ed estendersi molto oltre lo striato”, dice Yunlong Tao, uno scienziato nel laboratorio di Zhang e primo autore dello studio. “Nelle scimmie allogeniche, dove gli innesti vengono trattati come cellule estranee dal sistema immunitario, vengono attaccati per fermare la diffusione degli assoni”. Le connessioni mancanti lasciano l’innesto allogenico isolato dal resto del cervello, negando loro l’opportunità di rinnovare i contatti con i sistemi oltre la gestione muscolare.
“Sebbene il Parkinson sia generalmente classificato come un disturbo del movimento, anche l’ansia e la depressione sono tipiche”, dice Emborg. “Negli animali autologhi, abbiamo visto l’estensione degli assoni dall’innesto in aree che hanno a che fare con quello che viene chiamato il cervello emotivo”.
I sintomi che assomigliano alla depressione e all’ansia – ritmo, disinteresse per gli altri e persino per le leccornie preferite – sono diminuiti dopo che gli innesti autologhi sono cresciuti. I sintomi delle scimmie allogeniche sono rimasti invariati o sono peggiorati.
I risultati sono tanto promettenti che Zhang spera di iniziare presto a lavorare su applicazioni per pazienti umani. “In particolare”, dice Zhang, “il lavoro svolto da Tao nel nuovo studio per aiutare a misurare la relazione tra miglioramento dei sintomi, dimensione dell’innesto e conseguente produzione di dopamina offre ai ricercatori uno strumento predittivo per lo sviluppo di innesti umani efficaci”.
