Parkinson-Immagine Credit Public Domain.
Una nuova ricerca mostra che il propionato alimentare può alleviare i sintomi della malattia di Parkinson migliorando la comunicazione intestino-cervello, offrendo una nuova strategia di trattamento metabolico che aggira la necessità di rimuovere gli aggregati proteici del cervello.
Uno studio condotto da un team guidato dal Professor Chaogu Zheng della Scuola di Scienze Biologiche dell’Università di Hong Kong (HKU) ha rivelato che il propionato, un acido grasso a catena corta (SCFA), ha fortemente soppresso la neurodegenerazione nei modelli animali della malattia di Parkinson (PD) regolando la segnalazione interorgano tra l’intestino e il cervello.
Sia l’inibizione della degradazione del propionato sia l’integrazione del propionato attraverso la dieta hanno invertito l’aberrazione trascrizionale associata alla malattia di Parkinson e aumentato la produzione di energia nell’intestino, che a sua volta ha promosso la salute neuronale senza la necessità di disperdere gli aggregati proteici.
Tale salvataggio metabolico della neurodegenerazione mediante l’aumento dei livelli di propionato fornisce nuove importanti informazioni sul trattamento delle malattie neurodegenerative. Questi risultati della ricerca sono stati recentemente pubblicati in un’importante rivista di biologia, Cell Reports.
Contesto della ricerca
I metodi tradizionali di trattamento delle malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (PD) e il morbo di Alzheimer (AD) prendendo di mira gli aggregati proteici nel cervello hanno avuto un successo molto limitato, mentre prove emergenti suggeriscono che i metaboliti derivati dai batteri intestinali svolgono un ruolo fondamentale nella modulazione della neurodegenerazione.
La malattia di Parkinson è spesso caratterizzata dall’accumulo e dall’aggregazione anomala delle proteine alfa-sinucleina (alfa-syn) nei neuroni dopaminergici, che causa stress proteotossico e morte neuronale. Precedenti studi su modelli murini di PD hanno scoperto che il microbiota intestinale contribuisce al deficit motorio e alla neuroinfiammazione caratteristici della patologia alfa-syn, ma quali fattori microbici modulino la neurodegenerazione dell’ospite non sono in gran parte chiari.
Lo stress mitocondriale nei neuroni causato dall’aggregazione di a-sin induce la secrezione di molecole di segnalazione (mitochine) che attivano la risposta proteica mitocondriale non ripiegata (mitoUPR) e inibiscono la produzione di propionato nell’intestino. La ridotta abbondanza di propionato sottoregola i geni metabolici, portando a deficit nella produzione di energia. L’insufficienza energetica intestinale aggrava la neurodegenerazione riducendo il rilascio di lattato e peptidi simili all’insulina. Immagine adattata dal rispettivo articolo di giornale. Credito: Università di Hong Kong
Una classe di metaboliti batterici che ha attirato molta attenzione negli ultimi anni sono gli SCFA (cioè acido acetico, acido propionico e acido butirrico) prodotti dai batteri anaerobici attraverso la fermentazione delle fibre alimentari. Tuttavia, gli effetti degli SCFA sulla neurodegenerazione sono controversi. Alcuni studi indicano che gli SCFA aggravano la neurodegenerazione e aumentano l’infiammazione, mentre altri studi hanno scoperto che gli SCFA proteggono i neuroni dalla degenerazione. Inoltre, i meccanismi alla base degli effetti neuronali degli SCFA devono ancora essere compresi.
Utilizzando un modello di PD di C. elegans, il team del Professor Zheng ha precedentemente condotto uno screening dell’intero genoma e identificato 38 geni pro-neurodegenerativi nell’E. coli. Alcuni di questi geni batterici sono essenziali per la biosintesi della vitamina B12 che induce la degradazione del propionato nell’ospite. Pertanto, il team ha ipotizzato che l’aumento dei livelli di propionato possa sopprimere la neurodegenerazione.
Risultati chiave
In questo studio, il team del Professor Zheng ha scoperto che gli animali con Parkinson PD hanno livelli più bassi di propionato rispetto agli animali normali e che l’aumento del livello di propionato che è stato rimosso rimuovendo la vitamina B12 dalla dieta (che induce la degradazione del propionato) o attraverso l’integrazione diretta di propionato, salva i neuroni dalla morte indotta dalla sintesi alfa e gli difetti di locomozione.
Sorprendentemente, l’effetto neuroprotettivo del propionato è mediato dalla segnalazione interorgano tra i neuroni e l’intestino. L’aggregazione alfa-Syn nei neuroni innesca la risposta della proteina spiegata mitocondriale (mitoUPR) nell’intestino, che ha comportato una ridotta produzione di propionato.
La bassa abbondanza di propionato a sua volta ha causato la sottoregolazione di numerosi geni sensibili al propionato coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi e degli aminoacidi e alla fine ha portato a difetti nella produzione di energia nell’intestino, che aggrava ulteriormente la neurodegenerazione attraverso la comunicazione intestino-cervello che coinvolge lattato e neuropeptidi.
Il miglioramento genetico della produzione di propionato nell’intestino o il ripristino dell’espressione intestinale dei principali regolatori metabolici a valle del propionato hanno salvato in modo significativo la neurodegenerazione, suggerendo che lo stato metabolico dell’intestino può modulare la neurodegenerazione indotta dalla sintesi alfa. È importante sottolineare che l’integrazione di propionato sopprime la neurodegenerazione senza ridurre l’aggregazione alfa-sin, dimostrando il salvataggio metabolico della proteotossicità neuronale a valle degli aggregati proteici. Questo nuovo studio evidenzia il coinvolgimento di metaboliti di piccole molecole nell’interazione intestino-cervello nelle malattie neurodegenerative.
Potenziali implicazioni sulla salute
“Questo studio è interessante perché collega i risultati sperimentali nei modelli animali della malattia di Parkinson con le osservazioni cliniche. Come gli animali PD, anche i pazienti affetti da PD hanno livelli ridotti di SCFA rispetto agli individui sani a causa della ridotta abbondanza di batteri commensali che producono SCFA. Pertanto, la bassa quantità di SCFA nei pazienti con malattia di Parkinson può effettivamente contribuire alla progressione e alla gravità della malattia e l’integrazione di propionato attraverso la dieta può aiutare a trattare la malattia e a migliorare i sintomi“, ha affermato il Professor Zheng, supervisore del progetto di ricerca.
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Poiché gli SCFA sono prodotti dalla fermentazione anaerobica delle fibre alimentari nell’intestino, il Professor Zheng ha suggerito che l’aggiunta di alimenti più ricchi di fibre (come semi, noci, frutta e verdura) può anche aumentare la produzione di SCFA da parte dei batteri intestinali, che possono hanno effetti benefici sulla salute del cervello.
Fonte: Cell Reports
