Immagine: Ian Miller, Konstantin Malley e Sergey Korolev, Ph.D. Foto di Ellen Hutti.
In un recente articolo pubblicato su Nature Communications, gli scienziati della Saint Louis University riferiscono di aver determinato la struttura di una proteina chiave coinvolta nella risposta infiammatoria del corpo in una vasta gamma di malattie tra cui il Parkinson.
Questa scoperta apre la porta allo sviluppo di nuovi trattamenti, dalle malattie cardiache, diabete e cancro ai disturbi neurodegenerativi, tra cui il morbo di Parkinson.
Sergey Korolev, Professore associato di biochimica e biologia molecolare presso la SLU, studia le strutture proteiche a livello di risoluzione atomica per capire il meccanismo della loro funzione nel corpo.
Korolev e il suo team hanno esaminato un enzima a lungo studiato ma poco compreso, fosfolipasi calcio-indipendente A2β, (iPLA2β) che fende i fosfolipidi nella membrana e produce segnali importanti dopo l’infortunio per avviare la risposta infiammatoria. Il team ha indagato per sapere come viene attivato l’enzima durante la lesione, come idrolizza i substrati e come viene spento, disattivando la risposta infiammatoria.
Korolev dice che la proteina ha continuato a comparire in aree di studio apparentemente non correlate negli ultimi decenni.
” L’enzima è stato scoperto per la prima volta più di 20 anni fa alla Washington University nel laboratorio di Richard Gross”, ha detto Korolev. ” I ricercatori hanno scoperto che la proteina svolge un ruolo nel sistema cardiovascolare in risposta a un’ischemia o una lesione”.
( Vedi anche:Parkinson: scoperta la connessione tra la morte neuronale e corpi di Lewy).
Successivamente, i ricercatori hanno scoperto che la proteina è anche coinvolta nel ciclo di produzione dell’insulina e, quando mal regolata, può portare al diabete di tipo I. Poi, meno di 10 anni fa, l’enzima è stato riscoperto da un punto di vista completamente diverso attraverso il sequenziamento genetico di pazienti con problemi neurodegenerativi. Ad esempio, mutazioni ereditarie in questo gene sono state identificate in pazienti con Parkinson ad esordio precoce.
Per questo motivo, la proteina ha anche un secondo nome, PARK14, a causa di numerose mutazioni ereditarie di questo gene che sono state identificate in pazienti con Parkinson precoce.
I ricercatori avevano anche scoperto che la proteina svolgeva ruoli diversi in diversi tessuti e parti della cellula. I ruoli mutevoli della proteina si aggiungevano alle difficoltà nel capire come essa funzionava.
Era chiaro agli scienziati, tuttavia, che l’azione della proteina poteva essere dannosa, contribuendo alle malattie cardiovascolari, al diabete e alle metastasi del cancro e molti ricercatori hanno tentato di progettare inibitori che servissero come potenziali nuove terapie.
“Diversi gruppi hanno cercato di progettare inibitori, ma è stato molto difficile senza conoscere la struttura 3D della proteina“, ha detto Korolev.
Per saperne di più sulla struttura molecolare della proteina, i ricercatori della SLU hanno utilizzato la cristallografia a raggi X per raccogliere dati.
La sperimentazione prevede la crescita di un cristallo della proteina, la ripresa di fasci di raggi X attraverso il cristallo e l’analisi del modello di diffrazione generato su una piastra del rivelatore al fine di dettagliare la struttura tridimensionale della proteina.
Spesso, la parte più difficile della cristallizzazione della proteina è che può richiedere anni per raggiungerla.
Con il successo della sua squadra nella scoperta della struttura proteica, Korolev anticipa che la porta è stata aperta per rispondere a molte altre domande sulla proteina.
“Prima che avessimo la struttura, le persone non avevano buoni strumenti per studiare questo enzima”, ha detto Korolev.
“Abbiamo aperto molte possibilità. Il meccanismo di regolazione era completamente sconosciuto. Ora, la struttura 3D conferma l’ ipotesi della responsabilità dell’enzima in diversi compartimenti e tessuti cellulari. Inoltre, ora che possiamo capire meglio come la proteina interagisce con le molecole lipidiche, sarà molto più facile sviluppare farmaci”.
Korolev fa notare che la struttura che il suo team ha scoperto è molto diversa da quella che i ricercatori avevano previsto.
Inoltre, Korolev è affascinato dalla funzione della proteina nel cervello che è completamente sconosciuta. Grazie al sequenziamento genetico, i ricercatori possono ora individuare quali parti della proteina causano malattie. Avere le informazioni genetiche insieme alla struttura 3D offrirà ai ricercatori un nuovo potente strumento di ricerca.
“Più di recente, il nostro studente Konstantin Malley, autore dello studio, ha lavorato sodo su questa ricerca. In passato, le persone hanno studiato questo enzima complesso, come una scatola nera, senza sapere cosa c’è dentro”, ha detto Korolev. “Ora che abbiamo scoperto la sua struttura, possiamo vedere ogni suo atomo. È un livello completamente nuovo di intuizione “.
Malley spera che i risultati si dimostreranno un utile passo avanti nello sviluppo di nuove terapie per le malattie neurodegenerative.
“C’è una crescente quantità di lavoro genetico che collega l’ iPLA2β alla malattia neurodegenerativa e medici e scienziati di tutto il mondo sono ora interessati alla sua funzione”, ha detto Malley. “Siamo ancora lontani dal trattamento dei pazienti, ma mi piacerebbe che loro sapessero che la scoperta della struttura è un grande passo avanti tra la genetica e lo sviluppo di terapie mirate per il trattamento. Speriamo che questo studio fornisca un punto di partenza, in primo luogo, comprendendo come funziona iPLA2β nel cervello. Poi possiamo utilizzare strategie diverse, come i farmaci a piccole molecole che potrebbero impedire l’interazione di iPLA2β con altre proteine o modificare la sua attività per prevenire l’infiammazione che è un fattore sempre più importante nel Parkinson e altri disturbi cerebrali”.
Fonte: Saint Louise University
