I ricercatori del Laboratorio di Biologia Molecolare MRC nel Regno Unito hanno determinato la struttura cristallina di Parkin, una proteina presente nelle cellule che quando muta può portare ad una forma ereditaria della malattia di Parkinson. I risultati, che sono stati pubblicati in The EMBO Journal , definiscono la posizione di molte delle mutazioni legate alla malattia ereditaria di Parkinson e spiegano come queste alterazioni possono influenzare la stabilità e la funzione della proteina. I risultati rivelano come nel tempo l’attività di Parkin influenza la malattia di Parkinson.
La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce più di sette milioni di persone in tutto il mondo. La maggior parte dei casi della malattia si verificano in individui più anziani e sono sporadici (non-familiare), ma circa il 15% dei pazienti sviluppano i primi sintomi a causa di mutazioni ereditarie in un numero limitato di geni. Perché mutazioni Parkin sono particolarmente dannose nelle cellule nervose non è del tutto chiaro, ma la ricerca precedente indica che Parkin regola la funzione nei mitocondri, degli organelli che generano l’energia nella cellula. Alcune malattie legate a mutazioni nel PARKIN gene possono essere facilmente spiegate dato che queste mutazioni, portano alla perdita o instabilità della proteina Parkin, ma molte altre sono più difficili da capire.
Circa il 50% dei casi di malattia di Parkinson familiare recessiva, è causato da mutazioni nel PARKIN gene, che codifica er una proteina che appartiene alla famiglia di enzimi ubiquitina ligasi RBR. Enzimi di questa famiglia possono alterare la funzione o la stabilità di queste proteine bersaglio. Per capire come Parkin e altri enzimi ubiquitina ligasi RBR raggiungono questo obiettivo, David Komander, Investigatore dell’EMBO Young ed il suo collega Tobias Wauer, hanno cristallizzato una forma di Parkin umana e usato modelli di diffrazione di raggi X per determinare Parkin proteine in una struttura tridimensionale . I loro esperimenti hanno rivelato un meccanismo di controllo incorporato nell’ attività di Parkin, che si perde in presenza di alcune delle mutazioni responsabili della malattia di Parkinson. Wauer e Komander hanno individuati amminoacidi di Parkin con funzioni chiave nel ubiquitina ligasi attività, che sono sensibili al blocco di reagenti precedentemente caratterizzati nel loro laboratorio. “Questa sensibilità agli inibitori che sono stati sviluppati per una classe molto diversa di enzimi, è particolarmente emozionante,” ha osservato Komander . “Si potrebbe anche dimostrare che questi inibitori influenzano i relativi RBR ubiquitina ligasi come HOIP, che è importante per le risposte immunitarie infiammatorie.”
La struttura cristallina di Parkin sta già rivelando alcuni dei segreti di questa molecola, che nelle giuste condizioni è in grado di proteggere le cellule, dai danni che si verificano durante la malattia di Parkinson. “Nel tempo la struttura può anche consentire lo sviluppo di altre sostanze che alterano l’attività di Parkin e che potrebbero servire per limitare la progressione e l’impatto della malattia di Parkinson”, ha concluso Komander.
Fonte The EMBO Journal , 2013; DOI: 10.1038/emboj.2013.125
