Immagine: lo studio ha scoperto che un nucleo strutturale all’interno di un groviglio tossico di molecole di proteina alfa-sinucleina gli consente di inserirsi nella parete di un neurone. Credito: Alfonso De Simone.
I ricercatori sono riusciti a vedere per la prima volta, come i cluster di proteine tossiche che sono associati alla malattia di Parkinson distruggono le membrane delle cellule cerebrali sane, creando difetti nelle pareti delle cellule e alla fine causando una serie di eventi che inducono la morte neuronale.
Lo studio ha esaminato gli oligomeri tossici, gruppi di molecole proteiche che emergono quando le singole proteine si deformano e si aggregano. Nel caso del morbo di Parkinson, la proteina coinvolta è chiamata alfa-sinucleina che quando funziona normalmente svolge un ruolo importante nella segnalazione nel cervello.
( Vedi anche: Nuova comprensione della causa genetica più comune del Parkinson).
Si ritiene che la formazione e la diffusione di questi cluster sia una componente chiave dei meccanismi molecolari sottostanti questa malattia progressiva. Capire come gli aggregati tossici si formano e danneggiano le cellule nella malattia di Parkinson, offre l’opportunità di sviluppare trattamenti nuovi e più efficaci. Ma fino ad ora, studiare come i cluster di proteine alfa-sinucleina danneggiano le cellule cerebrali è stato estremamente difficile in quanto essi sono tipicamente instabili. Poco dopo la loro formazione si separano o si assemblano in strutture più grandi che sono meno dannose per le singole cellule.
Nel nuovo studio, gli accademici sono stati in grado di stabilizzare gli oligomeri abbastanza a lungo da esaminare come danneggiano le pareti delle cellule cerebrali in dettagli senza precedenti. I ricercatori hanno identificato un “nucleo strutturale”, una caratteristica specifica dell’oligomero, che gli consente di attaccarsi alla parete cellulare e di sfondarla.
La ricerca è stata condotta da un team internazionale di scienziati provenienti dal Regno Unito, dall’Italia e dalla Spagna, guidati dal Professor Christopher Dobson, dell’Università di Cambridge, e dal Dr. Alfonso De Simone, dell’Imperial College di Londra.
” E’ una proprietà comune degli oligomeri, la capacità di danneggiare le cellule cerebrali una volta che si legano alla loro superficie”, ha spiegato De Simone. “E’ un po’ come se mettessi un pezzo di metallo estremamente caldo su una superficie di plastica, in un tempo abbastanza breve la plastica brucerebbe.L’oligomero fa qualcosa di simile quando entra in contatto con la membrana della cellula, sconvolge l’integrità della membrana che è il passo chiave nei meccanismi che portano alla morte del neurone “.
La Dr.ssa Giuliana Fusco, ricercatrice post-dottorato presso il St John’s College di Cambridge, che ha svolto gran parte del lavoro sperimentale per lo studio mentre lavorava per il suo dottorato, ha dichiarato: “Il solo fatto di avere queste informazioni non significa che possiamo già sviluppare un farmaco ma, ovviamente, se riusciamo a capire perché questi ciuffi di proteine si comportano così, possiamo fare progressi scientifici più rapidi verso il trattamento del morbo di Parkinson, il che significa che possiamo adottare un approccio più razionale alla scoperta dei farmaci “.
Gli oligomeri tossici si formano in una fase precoce della serie di eventi che portano alla malattia di Parkinson, che si ritiene inizi quando le proteine alfa-sinucleina si guastano e iniziano ad aggregarsi. La loro comparsa è letale per la funzione neuronale in questo contesto. Una volta che gli oligomeri si sono formati, si disperdono e consentono alla tossicità iniziale di diffondersi ad altre cellule.
Nello studio, i ricercatori hanno esaminato campioni in laboratorio di forme sia tossiche che non tossiche di oligomeri di alfa-sinucleina utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare in stato solido (SSNMR). I recenti sviluppi in questa tecnologia hanno permesso ai ricercatori di studiare gli oligomeri con un livello di dettaglio che prima non era possibile. Il team di ricerca ha caratterizzato le diverse caratteristiche delle strutture e ha poi studiato come queste diverse proprietà influenzano le loro interazioni con cellule cerebrali campionarie prelevate da ratti e cellule aggiuntive prelevate da tumori cerebrali umani.
I risultati dello studio potrebbero, in particolare, portare alla identificazione di molecole che possono attaccare queste tossine dannose e quindi limitare il loro impatto. Nell’ottobre di quest’anno, l’Università di Cambridge ha lanciato un nuovo Centro per le Malattie Misfolding, con sede nel Dipartimento di Chimica e orientato verso lo sviluppo di strategie terapeutiche per una serie di condizioni tra cui il morbo di Parkinson. Gran parte del suo lavoro si baserà su studi che, come questo, migliorano la comprensione scientifica dei processi fondamentali che sono alla base della neurodegenerazione. I “candidati” molecolari che potrebbero essere utilizzati nei futuri farmaci possono essere identificati e, se necessario, ottimizzati per colpire la malattia.
Il Professor Dobson, che è sia Professore del St John’s College di Cambridge che Direttore del Center for Misfolding Diseases, ha dichiarato: “Una delle cose davvero entusiasmanti di questo lavoro è che non solo è stato possibile definire la struttura delle specie patogene critiche in un disturbo neurodegenerativo, ma siamo anche riusciti a proporre un meccanismo per la sua tossicità, fornendo indizi vitali per il perseguimento di strategie terapeutiche razionali .. “.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Science.
Fonte:Science
