(Osteosarcoma pediatrico-Immagine Credit Public Domain).
L’oncologa dell’Hollings Cancer Center ha identifica un nuovo bersaglio e un meccanismo immunitario per il trattamento dell’osteosarcoma pediatrico metastatico aggressivo.
In un cancro che non ha visto nuove terapie mirate per oltre 20 anni, la ricercatrice e oncologa del MUSC Hollings Cancer Center Nancy Klauber-DeMore, MD, è pioniera di nuove scoperte. In una combinazione di passione personale e competenza, Klauber-DeMore ha utilizzato la sua conoscenza della proteina pro-angiogenica SFRP2 nel cancro al seno per affrontare la mancanza di opzioni di trattamento per i pazienti con osteosarcoma metastatico aggressivo.
Spiegano gli autori:
“L’osteosarcoma (OS) è il tumore osseo più comune nella popolazione pediatrica e la sopravvivenza a lungo termine si verifica in meno di un terzo della popolazione con tumori metastatici o ricorrenti. La proteina SFRP2 promuove la migrazione delle cellule del sistema operativo metastatico e l’angiogenesi tumorale. Questo studio mira a valutare il ruolo di antagonizzare SFRP2 con un anticorpo monoclonale umanizzato contro SFRP2 (hSFRP2 mAb) nelle metastasi OS in vivo e il ruolo di SFRP2 nelle cellule T. I risultati dimostrano che il trattamento con mAb hSFRP2 inibisce le metastasi in due modelli metastatici di OS e può superare la resistenza a un anticorpo monoclonale PD-1. Il trattamento con hSFRP2 mAb ripristina la proliferazione delle cellule T e, nelle cellule T, inibisce l’espressione di NFATc3, CD38 e PD-1. I ricercatori concludono che l’immunoterapia mirata a SFRP2 riduce la crescita dell’osteosarcoma metastatico“.
I risultati del trattamento combinato con anticorpi SFRP2 e PD-1 in un modello preclinico sono stati pubblicati su Cancers.
L’esperto di osteosarcoma pediatrico William Tap, MD, capo del Sarcoma Medical Oncology Service presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha dichiarato: “L’osteosarcoma è un’area di grande bisogno medico insoddisfatto che purtroppo ha visto pochi progressi clinici negli ultimi 30 anni. Il lavoro del Dr. Klauber-DeMore e colleghi, che prende di mira la proteina SFRP2, fornisce una scintilla di speranza nella creazione di nuove incursioni cliniche contro questa terribile malattia, fornendo allo stesso tempo una visione unica dell’applicazione e degli effetti delle terapie anti-SFRP2 nel cancro“.
Un obiettivo della ricerca clinica per Klauber-DeMore, un oncologo chirurgico e la BMW Endowed Chair in Cancer Research al MUSC, è incentrato sulla comprensione di come i tumori dirottano lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, un processo noto come angiogenesi, per alimentare la propria crescita. I tumori devono sviluppare le proprie scorte di sangue per facilitare lo scambio di sostanze nutritive. Il blocco delle molecole che promuovono l’angiogenesi che i tumori secernono è stata una strategia di trattamento del cancro per oltre un decennio.
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Secondo Klauber-DeMore, VEGF, il primo fattore di angiogenesi che è stato preso di mira con un anticorpo, non sempre rallenta la crescita del cancro. “Dieci anni fa, mentre esploravo il problema del fallimento del trattamento mirato con VEGF, mi sono reso conto che devono esserci altri fattori che promuovono l’angiogenesi che hanno superato la mancanza di VEGF. La mia ricerca sul cancro al seno umano mi ha portato alla proteina chiamata SFRP2 che anche promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni nei tumori“, ha spiegato Klauber-DeMore.
Immagine:Astratto grafico Credit:MUSC Hollings Cancer Center.
Mentre il cancro al seno è la specialità di Klauber-DeMore, sia in clinica che in laboratorio, l’esperienza personale e la scoperta scientifica hanno portato la ricercatrice allo studio dell’n osteosarcoma pediatrico. Nel 2015, a Weston Mallard, figlio di stretti amici di famiglia di De More, è stato diagnosticato un osteosarcoma la settimana prima di iniziare la terza media a Durham, nella Carolina del Nord.
L’osteosarcoma è un tumore osseo che ha una prognosi particolarmente sfavorevole una volta che il tumore si è diffuso ad altri organi. “L’immunoterapia è una delle terapie più nuove e promettenti per molti tumori; tuttavia, non è efficace nell’osteosarcoma e mancano trattamenti efficaci“, ha affermato Klauber-DeMore. Purtroppo, Weston è morta nel 2017 dopo che il cancro si è metastatizzato ai suoi polmoni. “È facile ricordare come mi sono sentita quando siamo arrivati al punto del trattamento in cui non c’era nulla da fare. A un anno dall’inizio del trattamento, anche se avevamo una grande squadra di medici all’UNC, non c’erano più opzioni di trattamento promettenti per lui”, ha detto Mallard. “Non essendo in campo medico, non volevamo saltare alle conclusioni. Ma sembrava che tutti stessero parlando di tumori degli adulti e dei progressi. Ma nessuno parlava di progressi del cancro pediatrico”, ha detto Mallard. Questo viaggio doloroso e la mancanza di opzioni hanno risuonato su Klauber-DeMore. Weston era una delle migliori amiche di sua figlia.
Durante la battaglia di Weston con l’osteosarcoma, Jason Yustein, MD, Ph.D., al Baylor College of Medicine, ha pubblicato una ricerca che mostra che SFRP2 può essere un bersaglio terapeutico nell’osteosarcoma. Klauber-DeMore ha contattato Yustein e ha avviato una collaborazione per studiare l’uso del nuovo anticorpo di Klauber-DeMore, hSFRP2 mAb, in un modello di osteosarcoma metastatico preclinico.
La ricerca del team ha rivelato il ruolo di SFRP2 nelle cellule immunitarie che stanno diventando una controparte importante nel miglioramento dei trattamenti contro il cancro. L’aggiunta della molecola SFRP2 provoca un aumento di due molecole, CD38 e PD-1, sulle cellule T. Il mAb hSFRP2 di Klauber-DeMore ha fermato l’aumento di CD38 e PD-1 sulle cellule T. Uno dei coautori dell’articolo, il ricercatore dell’Hollings Cancer Center Shikhar Mehrotra, Ph.D., aveva precedentemente scoperto che l’immunoterapia PD-1 non è efficace quando ci sono alti livelli di CD38 sulle cellule T. Il blocco di CD38 consente all’immunoterapia PD-1 di funzionare.
“Uno studio precedente ha dimostrato che l’immunoterapia PD-1 non ha funzionato nell’osteosarcoma. Ora sappiamo che l’osteosarcoma produce molta della molecola SFRP2, che provoca un aumento di CD38 e PD-1 sulle cellule T“, ha affermato Klauber-DeMore .
“Abbiamo trovato un effetto benefico additivo utilizzando hSFRP2 mAb e PD-1: la combinazione ha bloccato le metastasi nel nostro modello di osteosarcoma preclinico“. Poiché l’SFRP2 è principalmente su cellule T attive e tumori, c’è la speranza che questo trattamento combinato sia ben tollerato ed efficace.
Concludono gli autori:
“La proteina SFRP2 promuove la migrazione/invasione delle cellule di osteosarcoma (OS) metastatico e la formazione di vasi da parte delle cellule endoteliali. Tuttavia, la sua funzione sui linfociti T è sconosciuta. Abbiamo ipotizzato che il blocco di SFRP2 con un anticorpo monoclonale umanizzato (hSFRP2 mAb) possa ripristinare l’immunità riducendo i livelli di CD38 e PD-1, superando infine la resistenza agli inibitori di PD-1. Il trattamento di due linee cellulari di OS murino metastatico in vivo, RF420 e RF577, con il solo mAb hSFRP2 ha portato a una significativa riduzione del numero di metastasi polmonari, rispetto al trattamento di controllo con IgG1. Mentre PD-1 mAb da solo ha avuto un effetto minimo, la combinazione di hSFRP2 mAb con PD-1 mAb ha avuto un effetto antimetastatico additivo. Questo effetto è stato accompagnato da livelli più bassi di SFRP2 nel siero, livelli più bassi di CD38 nei linfociti e nelle cellule T infiltranti il tumore e livelli più bassi di PD-1 nelle cellule T. I dati in vitro hanno confermato che SFRP2 promuove l’espressione di NFATc3, CD38 e PD-1 nelle cellule T, mentre il trattamento con mAb hSFRP2 contrasta questi effetti e aumenta i livelli di NAD+. Il trattamento con mAb hSFRP2 ha ulteriormente salvato la soppressione della proliferazione delle cellule T da parte delle cellule tumorali in un modello di co-coltura. Infine, hSFRP2 mAb ha indotto l’apoptosi nelle cellule OS RF420 e RF577, ma non nelle cellule T. Pertanto, la terapia con mAb hSFRP2 potrebbe potenzialmente superare la resistenza agli inibitori di PD-1 nell’osteosarcoma metastatico“.
Klauber-DeMore sta lavorando con Innova Therapeutics per inserire questo trattamento negli studi clinici per l’osteosarcoma e, infine, altri tumori nel tentativo di fornire un’opzione più efficace per i pazienti.
Fonte:Medical University of South Caroline
