Un nuovo obiettivo che potrebbe portare ad un trattamento migliore dell’osteoporosi, una malattia che colpisce circa il 25% delle donne in post-menopausa, è stato scoperto da un gruppo di ricercatori nei Paesi Bassi e in Germania.
Il professor Brunhilde Wirth, direttore dell’Istituto di Genetica all’ Università di Colonia, in Germania, ha riportato i risultati della sua ricerca alla Conferenza Annuale della Società Europea di Genetica, oggi (Domenica). Le sperimentazioni su zebrafish e topi, hanno dimostrato che l’iniezione di plastin umano 3 ( PLS3) o proteine correlate, in un modello zebrafish in cui è stata soppressa l’azione del gene PLS3, può sostituire la sua perdita e riparare le anomalie di sviluppo osseo associate a questa carenza. Inoltre, la sovraespressione di PLS3 umano in topi normali, ha avuto un impatto significativo sullo sviluppo dell’osso e sulla sua resistenza alle fratture.
La scoperta che le mutazioni di PLS3 potrebbero causare l’osteoporosi è stata pubblicata l’anno scorso in The New England Journal of Medicine . I risultati hanno sorpreso i ricercatori, dal momento che le mutazioni di questo gene non erano precedentemente note per essere legate all’ osteoporosi e alle fratture o per giocare un ruolo nella formazione delle ossa.
” Nella nostra ricerca più recente, siamo partiti utilizzando embrioni di zebrafish privi di PLS3, per studiare il loro sviluppo a tre e cinque giorni di età”, spiega il Professor Wirth, ” e abbiamo scoperto che questi zebrafish mostravano una notevole carenza nello sviluppo scheletrico craniofacciale.Tuttavia, questa carenza è stata completamente rimossa quando il modello zebrafish è stato trattato con PLS3 umano. La stessa cosa si è verificata quando abbiamo aggiunto altre due proteine, actinin 1 e actinin 4 e proteins2 F-actina che possano compensare la perdita di PLS3. Abbiamo così potuto verificare il ruolo essenziale dell’ actina nello sviluppo delle ossa”.
Gli studi successivi hanno confermato i risultati ottenuti e aprono la possibilità di nuovi trattamenti. PLS3 è espresso in tre diversi tipi di cellule – osteociti e osteoclasti, coinvolti nella crescita ossea e nel rimodellamento, così come nelle cellule muscolari. Utilizzando un topo transgenico con sovraespressione di PLS3, i ricercatori cercheranno anche di indagare se questa sovraespressione potrebbe essere efficace in altre malattie che coinvolgono la debolezza ossea.
“Poiché sappiamo che circa il cinque per cento della popolazione umana esprime livelli superiori ai normali di PLS3, possiamo ipotizzare che queste persone possono essere protette contro l’osteoporosi”, dice il Professor Wirth.
La sovraespressione di PLS3 è anche protettiva contro l’atrofia muscolare spinale, la seconda più frequente malattia autosomica recessiva nell’ uomo . Ciò implica che la comprensione del ruolo protettivo di PLS3 è fondamentale in entrambi i disturbi. “Attualmente stiamo cercando di svelare tutta la rete di proteine e, una volta che abbiamo capito le vie di segnalazione che influenzano l’espressione PLS3, saremo in grado di identificare farmaci o molecole che influenzano l’ espressione di PLS3 o di actina”, conclude il ricercatore.
L’osteoporosi colpisce non solo le donne in post-menopausa, ma anche uomini più anziani e la condizione attualmente provoca più di 8,9 milioni di fratture all’anno o una frattura osteoporitica ogni tre secondi. In tutto il mondo una donna su tre sopra i 50 anni, sperimenterà delle fratture dovute all’osteoporosi, così come un uomo su cinque. Attualmente, l’enfasi per chi soffre è sulla prevenzione delle cadute che possono causare la frattura della ossa. Attualmente i bifosfonati vengono utilizzati per diminuire il rischio di fratture future in coloro che hanno già subito una frattura osteoporotica.
“L’osteoporosi rappresenta un problema urgente di salute che sta per diventare ancora più importante con il passare degli anni e con il numero di anziani che continua ad aumentare”, dice il Professor Wirth. “Anche se di per sé non è una malattia mortale, un gran numero di persone muoiono prematuramente a causa di complicazioni di salute a seguito di cadute. Crediamo che il nostro lavoro possa portare ad una migliore comprensione della condizione e abbia indicato la strada verso una migliore diagnosi e prevenzione e speriamo, erso un trattamento
Il professor Brunhilde Wirth, direttore dell’Istituto di Genetica Umana, Università di Colonia, in Germania, racconterà la conferenza annuale della Società Europea di Genetica Umana domani (Domenica) che i nuovi studi in zebrafish e topi hanno dimostrato che l’iniezione di plastin umano 3 ( PLS3) o proteine correlate in zebrafish in cui è stata soppressa l’azione PLS3 possono sostituire la sua perdita e riparare le anomalie di sviluppo osseo associati a questa carenza. Inoltre, la sovraespressione di umano (PLS3) in topi normali ha avuto un impatto significativo sullo sviluppo dell’osso e manutenzione, rendendoli più resistenti alle fratture.
La scoperta che le mutazioni PLS3 potrebbero causare l’osteoporosi è stata pubblicata l’anno scorso in The New England Journal of Medicine . I risultati hanno sorpreso i ricercatori, dal momento che le mutazioni nel gene PLS3 non erano stati precedentemente noti per essere legati a osteoporosi e le fratture, o per giocare un ruolo nella formazione dell’osso. “Nella nostra ricerca più recente, siamo partiti utilizzando embrioni di zebrafish in cui PLS3 era knock-out e studiare il loro sviluppo nella fase tre e cinque giorni di età,” dice il Professor Wirth, “e abbiamo scoperto che avevano massiccia svalutazione craniofacciale sviluppo scheletrico.Tuttavia, questo è stato completamente restaurato quando abbiamo aggiunto PLS3 umana. La stessa cosa accadde quando abbiamo aggiunto altre due proteine, actinin 1 e actinin 4, proteins2 F-actina che sono coinvolti in ‘bundling’ o costruire il ‘ponteggio’ per le cellule, e sembra che queste proteine possano compensare la perdita di PLS3 .Abbiamo così potuto verificare il ruolo essenziale di actina nello sviluppo delle ossa e la manutenzione. ”
Gli studi successivi hanno confermato le conclusioni del mouse in zebrafish, dicono i ricercatori, e aprono possibilità per nuovi trattamenti. Essi ora intendono utilizzare PLS3 topi knock-out, in cui il gene PLS3 è stata tolta, nella ricerca del meccanismo patogenetica coinvolti. PLS3 è espressa in tre diversi tipi di cellule – osteociti e osteoclasti, sia coinvolto nella crescita ossea e rimodellamento, così come nelle cellule muscolari. Utilizzando un topo transgenico che overexpresses PLS3, essi dovranno anche indagare se questa sovraespressione potrebbe essere efficace in altre malattie che coinvolgono nella debolezza ossea.
“Poiché sappiamo che circa il cinque per cento della popolazione umana esprime superiore ai livelli normali di PLS3, possiamo ipotizzare che queste persone possono essere protetti contro l’osteoporosi,” dice il Professor Wirth.
Una volta che i ricercatori a capire l’esatto meccanismo che causa la malattia, potrebbe essere possibile tradurre la conoscenza in terapia, dicono. PLS3 sovraespressione è anche protettiva contro l’atrofia muscolare spinale, la seconda più frequente malattia autosomica recessiva in uomo .3 Ciò implica che la comprensione del ruolo protettivo di PLS3 è fondamentale in entrambi i disturbi. “Attualmente stiamo cercando di svelare tutta la rete di proteine e, una volta che abbiamo capito le vie di segnalazione che influenzano l’espressione PLS3, dovremmo essere in grado di identificare farmaci o molecole che influenzano PLS3 di espressione o di actina proteine”, dice.
L’osteoporosi colpisce non solo le donne in post-menopausa, ma anche uomini più anziani, e la condizione attualmente provoca più di 8,9 milioni di fratture all’anno o una frattura osteoporitica ogni tre secondi. In tutto il mondo una donna su tre sopra i 50 sperimenteranno le fratture dovute all’osteoporosi, così come un uomo su cinque. Attualmente, l’enfasi per chi soffre di osteoporosi è sulla prevenzione delle cadute che possono causare le ossa rotte ed i bifosfonati vengono utilizzati per diminuire il rischio di fratture future in coloro che hanno già subito una frattura osteoporotica.
“L’osteoporosi rappresenta un problema urgente di salute che sta per diventare ancora più importante il passare degli anni, con il numero di anziani nella comunità continua ad aumentare,” dice il Professor Wirth. “Anche se di per sé non è una malattia mortale, un gran numero di persone muoiono prematuramente a causa di complicazioni di salute a seguito di cadute. Crediamo che il nostro lavoro abbia portato ad una migliore comprensione della condizione, indicato la strada verso una migliore diagnosi e prevenzione e speriamo, ad un trattamento più efficace per il futuro “.
Fonte:
- PLS3Mutations in X-Linked Osteoporosis with Fractures. New England Journal of Medicine, 2013; 369 (16): 1529 DOI:10.1056/NEJMoa1308223
