Uno studio su larga scala basato su una biobanca, condotto in Finlandia, ha scoperto diversi nuovi geni della malattia, nonché nuove intuizioni su come i fattori genetici noti influenzano la malattia. Lo studio evidenzia una complessità sottovalutata negli effetti di dosaggio delle varianti genetiche.
Un team internazionale di scienziati guidato da ricercatori dell’Università di Helsinki e del Broad Institute del MIT e di Harvard ha esaminato gli effetti di 44.370 varianti genetiche su più di 2000 malattie in quasi 177.000 partecipanti, dalla biobanca finlandese. Lo studio si è concentrato sulle cosiddette varianti genetiche codificanti, cioè varianti che notoriamente modificano il prodotto proteico del gene.
I risultati dello studio, pubblicati su Nature il 18 gennaio 2023, indicano che la realtà dell’eredità genetica è più complessa delle leggi mendeliane sull’eredità, insegnate nei corsi di biologia in tutto il mondo.
La particolarità dello studio, a parte la dimensione del set di dati, è che il team ha cercato su larga scala specificamente le malattie che si ottengono solo se si eredita una variante genetica disfunzionale da entrambi i genitori (ereditarietà recessiva).
“I ricercatori di solito cercano solo effetti additivi quando cercano di trovare varianti genetiche comuni che influenzano il rischio di malattia. È più difficile identificare gli effetti ereditati in modo recessivo sulle malattie poiché sono necessari campioni di dimensioni molto grandi per trovare le rare occasioni in cui gli individui presentano due varianti disfunzionali“, spiega il Dott. Henrike Heyne, primo autore dello studio dell’Istituto di medicina molecolare finlandese FIMM, Università di Helsinki (ora capogruppo presso HPI, Germania).
Tuttavia, l’ampio campione di studio FinnGen, raccolto dalla Finlandia, offre un ambiente ideale per tali studi. La popolazione finlandese ha vissuto diversi eventi storici che hanno portato a una riduzione delle dimensioni della popolazione ed è stata anche relativamente isolata dalle altre popolazioni europee. Per questo motivo, un sottoinsieme di varianti genetiche disfunzionali e quindi potenzialmente patogene, sono presenti a frequenze più elevate, rendendo più facile la ricerca di nuove associazioni di malattie rare di ereditarietà recessiva.
Riconoscendo questo vantaggio, i ricercatori hanno eseguito studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) su 2.444 malattie derivate dai registri sanitari nazionali, testando modelli di ereditarietà sia additivi che recessivi.
Di conseguenza, il team è stato in grado di rilevare associazioni recessive note e nuove in un ampio spettro di tratti come la distrofia retinica, la cataratta ad esordio in età adulta, la perdita dell’udito e l’infertilità femminile che sarebbero state perse con il modello additivo tradizionale.
“Il nostro studio ha dimostrato che la ricerca di effetti recessivi negli studi di associazione genome-wide può essere utile, soprattutto se sono incluse varianti genetiche un po’ più rare, come nel caso dello studio FinnGen”, afferma Henrike Heyne.
Inoltre, il set di dati ha fornito una nuova prospettiva sull’ereditarietà delle varianti di malattie note. Per i geni delle malattie rare, l’ereditarietà è tradizionalmente descritta quasi esclusivamente come recessiva o dominante. Lo studio mostra, tuttavia, che la realtà è un po’ più diversificata.
I ricercatori hanno scoperto, ad esempio, che alcune varianti note per causare malattie genetiche con ereditarietà recessiva hanno anche alcuni effetti attenuati quando è presente una sola variante che causa la malattia, come confermato da altri studi. Trovano anche varianti genetiche con effetti benefici (protezione dall’aritmia cardiaca o protezione dall’ipertensione) nei geni associati a malattie gravi.
Questi risultati dimostrano che le cosiddette leggi mendeliane basate sugli esperimenti con i piselli fatti nel 1856, nel giardino di un monastero vicino a Brno (oggi Repubblica Ceca) dal monaco Gregor Mendel, non colgono completamente tutti gli aspetti dell’ereditarietà delle malattie rare.
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“Con l’aumento dell’uso dello screening dei portatori nella popolazione generale, per cui molti individui stanno imparando di essere portatori di molteplici varianti patogene, capire quale di queste varianti può avere lievi effetti sulla salute potrebbe essere incredibilmente importante per questi individui“, afferma Heidi Rehm , autore dell’articolo e Professore di patologia al Massachusetts General Hospital e Direttore medico del Broad Clinical Lab.
Lo studio potrebbe contribuire all’integrazione di campi scientifici tradizionalmente separati, ma sempre più sovrapposti che studiano l’effetto di varianti genetiche rare su malattie rare o l’effetto di varianti genetiche comuni su malattie comuni. I risultati dimostrano come i grandi studi sulle biobanche, in particolare nelle popolazioni fondatrici come la Finlandia, possano ampliare la nostra comprensione degli effetti di dosaggio a volte più complessi delle varianti genetiche sulla malattia.
“Questo studio evidenzia l’importanza di integrare l’approccio della biobanca su larga scala con approfondimenti dettagliati che emergono dagli studi sulle malattie rare. Una comprensione più completa del ruolo della variazione genetica in ciascun gene emerge solo quando teniamo conto di tutte le prospettive e le intuizioni dei diversi progetti di studio”, afferma Mark Daly, autore senior dell’articolo e Direttore dell’Istituto di medicina molecolare finlandese (FIMM) e membro della facoltà del Massachusetts General Hospital e del Broad Institute.
Fonte:Nature
