In uno studio recente pubblicato su Cell Metabolism, un gruppo di ricercatori ha esplorato l’assorbimento del calcio mitocondriale (mtCa²⁺) nell’invecchiamento muscolare e ha identificato l’oleuropeina come un attivatore dell’uniporto del calcio mitocondriale (MCU) per aumentare energia e prestazioni.
Sfondo
Uno studio svela il meccanismo del polifenolo oleuropeina che migliora l’assorbimento del calcio mitocondriale e la bioenergetica muscolare durante l’invecchiamento.
L’oleuropeina è un polifenolo presente nell’olio di oliva, dotato di attività antinfiammatoria, antiossidante ed immunomodulante.
Alla luce delle sue proprietà biologiche, l’oleuropeina è impiegata con successo nel trattamento e nella prevenzione di diverse malattie.
In uno studio recente pubblicato su Cell Metabolism, un gruppo di ricercatori ha esplorato l’assorbimento del calcio mitocondriale (mtCa²⁺) nell’invecchiamento muscolare e ha identificato l’oleuropeina come un attivatore dell’uniporto del calcio mitocondriale (MCU) per aumentare energia e prestazioni.
Sfondo
La disfunzione mitocondriale è un segno distintivo chiave dell’invecchiamento, che contribuisce al declino fisiologico e alle malattie croniche. Nel muscolo scheletrico, l’assorbimento di mtCa²⁺, regolato dalla MCU, svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo ossidativo e nella produzione di adenosina trifosfato (ATP) durante la contrazione.
Il declino dell’attività mitocondriale correlato all’età è collegato alla sarcopenia, caratterizzata da riduzione della massa muscolare, della forza e della funzione. Mentre l’esercizio fisico e l’alimentazione riducono la sarcopenia, le strategie terapeutiche dirette che mirano all’assorbimento di mtCa²⁺ restano inesplorate. Le diete ricche di polifenoli sembrano promettenti, ma i loro meccanismi molecolari non sono chiari.
Sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare interventi che migliorino la bioenergetica mitocondriale e affrontino la disfunzione muscolare legata all’età.
Informazioni sullo studio
La trascrittomica del muscolo scheletrico umano ha utilizzato i dati di sequenziamento dell’acido ribonucleico (RNA) dallo studio sulla sarcopenia di Singapore per analizzare i geni che regolano l’assorbimento di mtCa²⁺ nelle biopsie muscolari di individui anziani con e senza sarcopenia. Dopo aver filtrato i geni con bassa espressione, i dati sono stati normalizzati e sottoposti ad analisi statistica utilizzando il metodo Benjamini-Hochberg per la correzione del valore p. Le reti di interazione proteica incentrate sul regolatore uniporter del calcio mitocondriale 1 (MCUR1) sono state costruite utilizzando Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) e analizzate tramite Cytoscape per rivelare ontologie geniche raggruppate funzionalmente.
Nei miotubi primari del muscolo scheletrico umano, l’assorbimento di mtCa²⁺ è stato misurato dopo aver indotto l’abbattimento di MCU o MCUR1 mediante short hairpin adenovirale (shRNA), seguito dalla differenziazione in miotubi. I trattamenti con oleuropeina hanno coinvolto l’equorina mirata ai mitocondri per quantificare l’assorbimento di Ca²⁺ in varie condizioni, inclusa la stimolazione con caffeina. Metodi simili sono stati applicati ai miotubi del muscolo scheletrico derivati da donatori sani e sarcopenici, consentendo analisi comparative.
Lo screening ad alto rendimento ha impiegato sensori luminescenti basati su aequorina per identificare composti che modulano l’assorbimento di mtCa²⁺. I risultati sono stati convalidati tramite ulteriori test. Inoltre, sono state condotte valutazioni ex vivo della forza muscolare e della fatica, prestazioni di esercizio in vivo e analisi della respirazione mitocondriale in modelli murini per valutare gli effetti funzionali dell’oleuropeina.
Risultati dello studio
L’assorbimento di mtCa²⁺ diminuisce significativamente durante l’invecchiamento e la sarcopenia nel muscolo scheletrico umano, guidato dalla downregulation di MCUR1. Nei mioblasti umani primari derivati da donatori anziani, l’assorbimento di mtCa²⁺ è stato compromesso del 45%, dimostrando una ridotta capacità bioenergetica mitocondriale. Questa disfunzione è stata esacerbata nei pazienti sarcopenici, dove l’assorbimento di mtCa²⁺ è stato ulteriormente ridotto, correlandosi con la ridotta espressione di MCUR1.
In particolare, i livelli di MCUR1 erano positivamente associati alla massa muscolare, alla forza e alle prestazioni fisiche, sottolineando il suo ruolo nel mantenimento dell’omeostasi del mtCa²⁺ e della funzione del muscolo scheletrico durante l’invecchiamento. Studi funzionali hanno mostrato che l’abbattimento di MCUR1 nei miotubi giovani ricapitolava l’assorbimento di mtCa²⁺ compromesso osservato nell’invecchiamento, mentre la sovraespressione di MCUR1 ripristinava l’assorbimento di mtCa²⁺ nei miotubi invecchiati.
In un modello di invecchiamento preclinico, l’assorbimento di mtCa²⁺ è stato ridotto in modo simile nel muscolo di topo anziano, accompagnato da un calo del 54% nell’espressione di MCUR1. Questa compromissione ha interrotto il metabolismo energetico, aumentando la fosforilazione della piruvato deidrogenasi (PDH), riducendo la respirazione mitocondriale e spostando la preferenza del substrato verso l’ossidazione degli acidi grassi.
Il ripristino dell’espressione di MCUR1 o l’attivazione farmacologica del PDH mediante dicloroacetato (DCA) hanno invertito questi difetti metabolici, dimostrando il ruolo centrale dell’asse MCU-PDH nella disfunzione mitocondriale correlata all’età.
Per affrontare questi deficit, uno screening ad alto rendimento ha identificato il polifenolo derivato dall’oliva oleuropeina come un potente attivatore dell’assorbimento di mtCa²⁺. L’oleuropeina è direttamente legata a MICU1, una subunità regolatrice chiave del complesso MCU, con elevata specificità e affinità. I test funzionali hanno confermato che l’oleuropeina ha stimolato l’assorbimento di mtCa²⁺ senza alterare i livelli di calcio citosolico o il potenziale della membrana mitocondriale.
L’efficacia dell’oleuropeina dipendeva dalla presenza di MICU1 e MCU, poiché l’abbattimento genetico di entrambi ne aboliva gli effetti sull’assorbimento di mtCa²⁺ e sulla respirazione mitocondriale. Nei mioblasti umani, l’oleuropeina migliorava il metabolismo energetico mitocondriale e riduceva l’affaticamento durante le contrazioni muscolari, dimostrando benefici fisiologici.
I trattamenti dietetici con oleuropeina nei topi giovani hanno confermato la sua capacità di migliorare l’assorbimento di mtCa²⁺, attivare PDH e migliorare le prestazioni fisiche. Questi effetti sono stati aboliti nei topi con deficit di MCU, confermando il suo meccanismo d’azione tramite il complesso MCU. Sorprendentemente, l’oleuropeina ha invertito i cali legati all’età nell’assorbimento di mtCa²⁺, nel metabolismo mitocondriale e nelle prestazioni fisiche nei mioblasti umani anziani e nei modelli animali. L’integrazione cronica di oleuropeina ha ripristinato la funzione mitocondriale, ridotto l’affaticamento muscolare e migliorato la resistenza all’esercizio nei roditori sarcopenici.
Conclusioni
Per riassumere, il target dei mitocondri per migliorare la produzione di energia è un obiettivo critico a causa del suo ruolo nella salute e nella malattia. L’oleuropeina, un polifenolo naturale, stimola in modo unico la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP migliorando direttamente l’assorbimento di mtCa²⁺ tramite il legame con MICU1 del complesso MCU. Questo meccanismo aumenta transitoriamente i livelli di mtCa²⁺, attivando la defosforilazione del PDH e potenziando la bioenergetica. A differenza di altre terapie mitocondriali, l’oleuropeina agisce rapidamente e specificamente senza alterare il calcio citosolico.
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Studi preclinici confermano la sua efficacia nell’invertire i cali legati all’età nell’assorbimento di mtCa²⁺, nella respirazione mitocondriale e nelle prestazioni muscolari. Con un forte profilo di sicurezza e benefici per la sarcopenia e l’invecchiamento, l’oleuropeina ha un potenziale traslazionale per applicazioni cliniche.
Immagine Credit Public Domain,