Olaparib-Immagine Credit Public Domain.
Secondo i risultati di uno studio clinico di fase II su 51 pazienti condotto presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e altri tre centri, il farmaco antitumorale Olaparib potrebbe essere efficace nel trattamento del cancro alla prostata recidivante biochimicamente, senza terapia ormonale concomitante, negli uomini che presentano mutazioni in geni come BRCA2.
Lo studio è stato condotto su uomini che manifestavano segni di recidiva del cancro dopo l’asportazione chirurgica della prostata, come misurato da un alto livello della proteina antigene prostatico specifico (PSA). Dopo il trattamento con Olaparib, 13 partecipanti, inclusi tutti gli 11 che avevano mutazioni BRCA2, hanno avuto una diminuzione del PSA di almeno il 50% -; un segno che i loro tumori si stavano ritirando.
Un rapporto sul lavoro è stato pubblicato il 22 agosto su JAMA Oncology. Gli altri centri partecipanti erano l’University of Nebraska Medical Center di Omaha, l’Allegheny Health Network Cancer Institute di Pittsburgh e il Thomas Jefferson University Hospital di Philadelphia.
“Mentre la maggior parte degli uomini con cancro alla prostata localizzato guarisce con un intervento chirurgico o una radioterapia primaria, fino al 40% svilupperà una recidiva, come misurato da un PSA in aumento”, spiega l’autrice principale dello studio Cathy Handy Marshall, MD, MPH, Prof.ssa associata di oncologia presso la Johns Hopkins. Lo studio è stato co-diretto dall’ex esperto di cancro alla prostata del Kimmel Cancer Center, Emmanuel Antonarakis, MD, che ora è Direttore associato della ricerca traslazionale presso l’University of Minnesota Masonic Cancer Center e mantiene una cattedra di Professore associato presso la Johns Hopkins.
Un approccio terapeutico comune per il cancro alla prostata ricorrente è la terapia di deprivazione androgenica, ovvero un farmaco per interrompere la produzione di testosterone. “Tuttavia, molti uomini non amano assumere il farmaco perché la mancanza di testosterone può portare a effetti collaterali come vampate di calore, affaticamento o aumento di peso”, afferma Marshall. “Abbiamo condotto una serie di sperimentazioni per trovare terapie contro il cancro alla prostata che non siano ormono-soppressive, per evitare quegli effetti collaterali”, spiega Cathy Handy Marshall, MD, MPH, autore principale dello studio e Professore associato, Oncologia, Facoltà di Medicina, Johns Hopkins Medicine
“L’Olaparib, un farmaco oncologico di precisione che blocca la capacità della proteina PARP di riparare il DNA danneggiato, è approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del cancro alla prostata metastatico in combinazione con la terapia ormonale, ma non si sapeva se il farmaco avrebbe funzionato senza la concomitante soppressione ormonale”, afferma Marshall.
Iricdercatori hanno arruolato 51 pazienti nella sperimentazione da maggio 2017 a novembre 2022. Ogni partecipante aveva un cancro alla prostata biochimicamente ricorrente dopo una prostatectomia radicale (intervento chirurgico per rimuovere la prostata, le vescicole seminali e i linfonodi adiacenti). Tra i partecipanti, 27 (53%) sono stati considerati positivi ai biomarcatori, il che significa che avevano mutazioni in alcuni geni che avevano maggiori probabilità di rendere i loro tumori sensibili all’Olaparib. I pazienti avevano un’età media di circa 64 anni e un PSA basale mediano di 2,8 nanogrammi per millilitro. La maggior parte dei partecipanti aveva un Gleason Grade Group 3 e superiore, il che significa che avevano un cancro di alto grado. Circa l’86% dei partecipanti aveva ricevuto radioterapia dopo l’intervento chirurgico. Nei pazienti che avevano biomarcatori positivi, le alterazioni in BRCA2 erano le più comuni (11 pazienti), seguite da alterazioni nei geni ATM e CHEK2 (sei pazienti ciascuno).
I partecipanti sono stati trattati con 300 milligrammi di Olaparib per via orale due volte al giorno (senza soppressione ormonale) fino a quando il loro livello basale di PSA non è raddoppiato, il loro cancro è peggiorato come determinato dall’imaging o da altri segni o sintomi o hanno avuto effetti collaterali/tossicità inaccettabili dal farmaco. “La quantità di tempo in cui i partecipanti sono stati in terapia è variata: in alcuni casi è stata più di due anni”, afferma Marshall.
Circa la metà (13 su 27 pazienti) del gruppo positivo al biomarcatore ha avuto una diminuzione del PSA del 50% o più, inclusi tutti gli 11 pazienti con mutazioni BRCA2. La durata media della risposta è stata di 25 mesi. Le altre due risposte del PSA sono state osservate nei partecipanti con una mutazione CHEK2 e una mutazione ATM. Non sono state osservate risposte del PSA tra i 24 uomini del gruppo negativo al biomarcatore, portando gli autori dello studio a concludere che la terapia non dovrebbe essere presa in considerazione per quei pazienti in futuro.
La sopravvivenza mediana libera da progressione del PSA (il periodo di tempo prima che il PSA peggiorasse) è stata di 19,3 mesi nel complesso e di 22,1 mesi nel sottoinsieme positivo al biomarcatore, rispetto ai 12,8 mesi nel sottoinsieme negativo al biomarcatore. La sopravvivenza mediana libera da metastasi (tempo dal trattamento al rilevamento delle metastasi) è stata di 32,9 mesi nel complesso e di 41,9 mesi nel sottoinsieme positivo al biomarcatore, rispetto ai 16,9 mesi nel sottoinsieme negativo al biomarcatore.
Inoltre, il tempo mediano per la successiva terapia antitumorale è stato di 15,4 mesi nel complesso e di 22,7 mesi nel sottogruppo positivo al biomarcatore, rispetto ai soli 2,4 mesi nel sottogruppo negativo al biomarcatore.
Gli eventi avversi più comuni con Olaparib sono stati affaticamento, nausea e leucopenia (numero inferiore al normale di globuli bianchi che combattono le infezioni).
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“Questo studio è una svolta perché è il primo trial a dimostrare che un farmaco non ormonale può indurre remissioni complete durature in pazienti con cancro alla prostata ricorrente con mutazioni BRCA2, uno dei sottotipi più aggressivi di questa malattia“, afferma Antonarakis. “È un vero cambiamento di paradigma perché ora possiamo offrire a questi pazienti una terapia di precisione non ormonale che è sicura ed efficace, evitando al contempo gli effetti collaterali causati dalla deprivazione ormonale”.
