I ricercatori della Scuola di Medicina dell’ UNC hanno trovato un nuovo obiettivo per il trattamento del dolore cronico: un enzima chiamato PIP5K1C.
In un articolo pubblicato sulla rivista Neuron, un team di ricercatori guidato da Mark Zylka, PhD, Professore Associato di Biologia Cellulare e Fisiologia, dimostra che PIP5K1C controlla l’attività dei recettori cellulari che segnalano il dolore.
Riducendo il livello dell’enzima, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli di lipidi cruciali dolore-sensing chiamati PIP2 nei neuroni vengono anche ridotti, riducendo così il dolore.
I ricercatori hanno anche scoperto un composto che potrebbe frenare l’attività di PIP5K1C. Questo composto, attualmente denominato UNC3230, potrebbe portare a un nuovo tipo di antidolorifico per gli oltre 100 milioni di persone che soffrono di dolore cronico nei soli Stati Uniti.
In particolare, i ricercatori hanno dimostrato che il composto potrebbe ridurre significativamente il dolore infiammatorio nell’ artrite, così come il dolore neuropatico – danni alle fibre nervose. Quest’ultimo è comune in condizioni come l’ herpes zoster, mal di schiena o quando le estremità del corpo diventano insensibili a causa degli effetti collaterali della chemioterapia o di malattie come il diabete .
L’ insorgenza di tale dolore fisico potrebbe sembrare semplice, ma a livello cellulare è abbastanza complessa. Quando siamo feriti, una miscela diversificata di prodotti chimici viene rilasciata e queste sostanze chimiche causano dolore agendo su un gruppo altrettanto eterogeneo di recettori presenti sulla superficie dei neuroni dolore-sensing.
“Un grosso problema nel nostro settore è che non è possibile bloccare ciascuno di questi recettori con una miscela di farmaci”, ha detto Zylka, l’autore senior dell’articolo e membro dell’ UNC Neuroscience Center. ” Così abbiamo cercato qualcosa in comune, di cui questi recettori hanno bisogno al fine di inviare un segnale”. La squadra di Zylka ha scoperto che PIP2 lipide (fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato) era uno di questi elementi in comune.
“Quindi la domanda diventa: come possiamo alterare i livelli di PIP2 nei neuroni che percepiscono il dolore? “. Zylka ha detto. “Se potessimo abbassare il livello di PIP2, potremmo ottenere una segnalazione meno efficace da questi recettori. Quindi, in teoria, potremmo ridurre il dolore”.
Molte chinasi diverse possono generare PIP2 nel corpo. Brittany Wright, uno studente laureato nel laboratorio di Zylka, ha scoperto che la chinasi PIP5K1C è stata espressa ai massimi livelli nei neuroni sensoriali rispetto ad altre chinasi correlate. In seguito i ricercatori hanno utilizzato un modello di topo per dimostrare che PIP5K1C era incaricato di generare almeno la metà di tutti i PIP2 in questi neuroni.
“Di conseguenza, una riduzione del 50 per cento dei livelli di PIP5K1C era sufficiente a ridurre i livelli di PIP2 nel tessuto interessato, dove si trovano i neuroni dolore-sensing”, ha spiegato Zylka. “Questo è quello che volevamo fare: bloccare la segnalazione in questo primo relè nel percorso del dolore”.
Una volta che Zylka e colleghi hanno capito che potevano ridurre PIP2 nei neuroni sensoriali prendendo di mira PIP5K1C, hanno collaborato con Stephen Frye, PhD, Direttore del Centro di Biologia Integrativa e Chimica e Drug Discovery presso la Eshelman Facoltà di Farmacia UNC.
Sono state proiettate circa 5.000 piccole molecole per identificare i composti che potrebbero bloccare PIP5K1C, ma UNC3230 si è dimostrato il più forte e quindi, candidato farmaco. La struttura chimica di UNC3230 potrebbe essere manipolata potenzialmente per essere trasformata in un inibitore di PIP5K1C, ancora migliore. Esperimenti in tal senso sono attualmente in corso all’ UNC.
Fonte University of North Carolina Health Care via Medical news
