(Obesità-Grasso viscerale Immagine Credit @dustinhumes_photography).
Lo studio pionieristico sui topi offre nuove strade terapeutiche per ridurre le riserve di grasso viscerale nell’obesità, che sono state associate a malattie cardiovascolari e diversi tipi di cancro. L’obesità è stata collegata a non meno di 13 tumori, compresi i due più diffusi (seno e colon-retto), nonché alle malattie cardiovascolari, che rimangono una delle principali cause di morte in tutto il mondo.
Il tipo più dannoso di obesità è causato dall’eccessivo accumulo di grasso cosiddetto “profondo”. Contrariamente ai depositi di grasso situati direttamente sotto la pelle, profondi o “viscerali”, i depositi di grasso risiedono all’interno della nostra cavità addominale, dove avvolgono gli organi vitali. In quantità normali, il grasso viscerale supporta diverse funzioni fondamentali, come la riproduzione. Tuttavia, quando è troppo abbondante, produce livelli malsani di proteine e ormoni che influiscono negativamente sui tessuti e sugli organi vicini.
“L’eccesso di grasso viscerale è molto pericoloso e allo stesso tempo molto difficile da eliminare”, spiega Henrique Veiga-Fernandes, ricercatore principale e co-Direttore del Programma di ricerca Champalimaud in Portogallo. “In questo progetto, il nostro team ha deciso di esplorare i meccanismi che lo riducono naturalmente, con la speranza di scoprire potenziali applicazioni cliniche”.
L’esplorazione del team si è rivelata vincente. I risultati dello studio sui topi, pubblicati il 18 agosto 2021, sulla rivista Nature, presentano il primo processo neuro-immune noto mediante il quale i segnali cerebrali istruiscono la funzione immunitaria nei depositi di grasso viscerale. Questa scoperta offre diversi nuovi approcci per combattere l’obesità e le malattie legate all’obesità.
Una profonda indagine sul grasso profondo
Il grasso viscerale può sembrare una massa gialla uniforme, ma in realtà è un tessuto complesso ed eterogeneo. Oltre alle cellule adipose, contiene anche fibre nervose e molti diversi tipi di cellule, comprese le cellule immunitarie. Il team era particolarmente interessato a un tipo di cellula immunitaria chiamata ILC2 (cellule linfoidi innate di tipo 2).
“Le ILC2 sono essenziali per varie funzioni immunitarie in molti tessuti e organi, incluso il mantenimento del benessere generale del tessuto adiposo. Tuttavia, non sapevamo quali cellule controllano le ILC2 nel grasso viscerale e quali messaggi molecolari usano per comunicare”, spiega Ana Filipa Cardoso, la prima autrice dello studio.
I risultati precedenti del laboratorio hanno rivelato che nel polmone il sistema nervoso controlla direttamente l’attività delle ILC2. Il team si aspettava di trovare un meccanismo simile, ma invece ha scoperto qualcosa di completamente diverso. “I neuroni e le cellule immunitarie ‘non si parlavano’ “, ricorda Cardoso. “Così abbiamo indagato su altri candidati nel tessuto, trovando finalmente un ‘intermediario’ piuttosto inaspettato“.
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Molto più di un passante ozioso
Sorprendentemente, il mediatore critico della comunicazione neuro-immune nel grasso viscerale era considerato, fino a poco tempo fa, solo uno spettatore. “Le cellule mesenchimali (MSC) sono state ampiamente ignorate fino a circa uno o due decenni fa“, afferma Veiga-Fernandes. “L’opinione diffusa era che producessero principalmente l’impalcatura del tessuto, su cui altre cellule avrebbero ‘fatto il lavoro’. Tuttavia, da allora gli scienziati hanno scoperto che le MSC svolgono molteplici ruoli attivi essenziali”.
Attraverso una serie di esperimenti complessi, i ricercatori hanno identificato sia la catena di comando che i messaggi molecolari scambiati in tutte le fasi. “Il processo inizia con segnali neurali sulle MSC che inviano quindi un messaggio alle ILC2, al quale le ILC2 rispondono ordinando alle cellule adipose di classificare il loro metabolismo dei grassi“, riassume Cardoso. “È come se le cellule neurali e immunitarie non parlassero la stessa lingua e le MSC fungessero da interpreti“, aggiunge Veiga-Fernandes. “Preso nel contesto più ampio, ha senso. Le MSC costituiscono effettivamente l'”ecosistema” del tessuto e quindi sono perfettamente posizionate per mettere a punto l’attività di altre cellule”.
Tutto inizia nel cervello
Ora che il team ha individuato il circuito locale di combustione del grasso, ha fatto marcia indietro, chiedendosi cosa guida l’attività neurale nei depositi di grasso viscerale in primo luogo.
“Le fibre nervose all’interno del grasso viscerale appartengono a quello che viene chiamato sistema nervoso periferico che è responsabile di vari processi fisiologici, come la regolazione della pressione sanguigna”, spiega Cardoso. “Ma il sistema nervoso periferico non è il capo. È guidato dal sistema nervoso centrale, a cui appartiene il cervello. Quindi ci siamo chiesti in seguito ‘quale struttura del cervello è in cima alla catena di comando?‘”
Il team ha individuato come fonte una regione all’interno dell’ipotalamo chiamata PVH. Questa struttura, situata vicino alla base del cervello, è il centro di controllo di un insieme diversificato di processi che vanno dal metabolismo alla riproduzione, alle funzioni gastrointestinali e cardiovascolari.
“Questa scoperta è piuttosto significativa”, afferma Veiga-Fernandes. “È il primo chiaro esempio di circuito neuronale cross-body che traduce le informazioni del cervello in una funzione immunitaria correlata all’obesità. Solleva anche molte nuove domande. Ad esempio, cosa fa scattare il PVH per emettere il comando “brucia grassi”? È qualcosa legato al comportamento, come mangiare determinati cibi o fare esercizio? O dipende da segnali metabolici interni? O entrambi? È una tela bianca, non sappiamo cosa sia, ed è tremendamente affascinante“.
Nuovi orizzonti nella lotta all’obesità
Secondo il team, questi risultati forniscono diversi potenziali approcci per le manipolazioni brucia grassi viscerali. “L’asse multistep che abbiamo identificato offre molti punti di accesso al metabolismo del grasso viscerale. Ora possiamo iniziare a pensare a come utilizzare questa nuova conoscenza per combattere l’obesità viscerale e quindi ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e cancro“, sottolinea Cardoso.
Spiegano gli autori:
“I segnali dei neuroni simpatici e delle cellule immunitarie regolano gli adipociti e contribuiscono quindi alla biologia del tessuto adiposo. Le interazioni tra il sistema nervoso e quello immunitario sono emerse di recente come importanti regolatori della difesa dell’ospite e dell’infiammazione. Tuttavia, non è chiaro se le cellule neuronali e immunitarie cooperino negli assi cervello-corpo per orchestrare il metabolismo e l’obesità. Qui descriviamo un’unità neuro-mesenchimale che controlla le cellule linfoidi innate del gruppo 2 (ILC2), la fisiologia del tessuto adiposo, il metabolismo e l’obesità attraverso un circuito cervello-adiposo. Abbiamo scoperto che i terminali nervosi simpatici agiscono sulle cellule mesenchimali adipose vicine tramite il recettore β2-adrenergico per controllare l’espressione del fattore neurotrofico gliale (GDNF) e l’attività delle ILC2 nel grasso gonadico. Di conseguenza, la manipolazione autonoma di ILC2 del meccanismo del recettore GDNF ha portato ad alterazioni della funzione ILC2, del dispendio energetico, della resistenza all’insulina e della propensione all’obesità. Tracciatura retrograda e chimica, manipolazioni chirurgiche e chemogenetiche hanno identificato un circuito aorticorenale simpatico che modula le ILC2 nel grasso gonadico e si collega ad aree cerebrali di ordine superiore, incluso il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. I nostri risultati identificano un’unità neuro-mesenchimale che traduce i segnali dai circuiti neuronali a lungo raggio nella funzione ILC2 residente adiposo, modellando così il metabolismo dell’ospite e l’obesità“.
Veiga Fernandes aggiunge che questi sforzi sono già in atto. “Questo è qualcosa che stiamo attualmente perseguendo. Non nel laboratorio, che continua a concentrarsi su questioni di ricerca fondamentali, ma nel contesto di una startup chiamata LiMM Therapeutics che ha sede qui al Champalimaud Center for the Unknown. La cosa più impegnativa in un progetto come questo è che stai veramente lavorando alla frontiera. Questa non è più immunologia e nemmeno neuroscienza. Devi padroneggiare la tecnologia, i metodi e gli approcci che sono interdisciplinari o multidisciplinari. Alcuni di loro non esistono nemmeno e devi svilupparli da zero. Eppure, allo stesso tempo, la sfida concettuale è esaltante; ci stiamo davvero avventurando nell’ignoto”, conclude Veiga-Fernandes.
Fonte:Nature
