Obesità e malattia del fegato-Immagine Astratto grafico Credit Immunity-
Gli immunologi dell’UT Southwestern hanno scoperto un evento patogeno chiave provocato dall’obesità che può scatenare forme gravi di steatosi epatica non alcolica e potenziale insufficienza epatica. La scoperta, pubblicata su Immunity, potrebbe aprire la strada allo sviluppo di terapie per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH).
Il team guidato da Zhenyu Zhong, Ph.D. e Shuang Liang, Ph.D., Assistant Professors of Immunology, ha rivelato che l’obesità persistente può danneggiare un recettore dei macrofagi, chiamato TREM2, disabilitando così una funzione critica che altrimenti mantiene l’infiammazione del fegato. Lo squilibrio quindi alimenta l’infiammazione cronica del fegato consentendo lo sviluppo della NASH.
La NASH è una forma aggressiva di steatosi epatica non alcolica (NAFLD), uno spettro di disturbi epatici cronici che iniziano come steatosi epatica benigna, ma possono progredire in stadi più avanzati della malattia tra cui NASH, cirrosi e persino carcinoma epatocellulare (HCC), la forma dominante di carcinoma epatico primario. I meccanismi molecolari sottostanti che causano la progressione della steatosi epatica verso la NASH e oltre, sono sfuggiti ai ricercatori, creando ostacoli significativi allo sviluppo di terapie efficaci.
Colmando questa lacuna di conoscenza, i Drs. Zhong e Liang hanno scoperto che l’obesità alimentare sovraregola l’espressione di TREM2 nei macrofagi che si infiltrano nel fegato, una popolazione critica di cellule immunitarie responsabili della rimozione degli epatociti danneggiati dai lipidi.
Vedi anche:Obesità alimentare: svelato il meccanismo genetico associato
“L’eliminazione di queste cellule danneggiate da parte dei macrofagi (un processo noto anche come efferocitosi) è la chiave per mantenere il silenzio immunitario del fegato nel fegato grasso, per prevenire l’infiammazione cronica e la NASH”, ha affermato il Dott. Liang.
Dopo aver esaminato l’espressione di TREM2 durante lo sviluppo della NASH, i ricercatori hanno scoperto inaspettatamente che l’obesità persistente comprometteva in modo significativo la rimozione dipendente dai macrofagi degli epatociti danneggiati dai lipidi inducendo la scissione e l’inattivazione di TREM2.
“Abbiamo scoperto che due citochine proinfiammatorie, TNF e IL-1β, attivano una proteinasi chiamata ADAM17 nei macrofagi che a sua volta scinde e inattiva il TREM2. Questo porta all’accumulo aberrante di epatociti morenti carichi di lipidi nel fegato dove causano infiammazione epatica cronica e il successivo sviluppo della NASH”, ha affermato il Dott. Zhong, membro dell’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e ricercatore del Cancer Prevention and Research Institute of Texas in Cancer Research presso UT Southwestern. “Riteniamo che il blocco della scissione di TREM2 per ripristinare la capacità del macrofago di rimuovere gli epatociti danneggiati dai lipidi abbia il grande potenziale per trattare la NASH”.
Inoltre, hanno scoperto che il prodotto scisso, il TREM2 solubile (sTREM2), la cui abbondanza è drasticamente elevata nella circolazione di topi e pazienti portatori di NASH, può fungere da biomarcatore non invasivo per la NASH.
Lo Zhong Lab si concentra sulla comprensione dei meccanismi molecolari fondamentali attraverso i quali si instaura l’infiammazione cronica del fegato. “Con l’epidemia di obesità senza precedenti, la NASH è diventata un grave disturbo cronico del fegato, che colpisce circa il 3% -5% della popolazione mondiale“, ha affermato il Dott. Zhong, membro della Divisione di scienze di base della Graduate School of Biomedical Sciences dell’UT Southwestern.
Spiegano gli autori:
“L’infiammazione epatica cronica indotta dall’obesità è un segno distintivo della steatoepatite non alcolica (NASH), una forma aggressiva di steatosi epatica non alcolica. Tuttavia, non è chiaro come un’infiammazione così di basso grado, ma persistente, sia sostenuta nel fegato. Qui, mostriamo che il recettore fagocitico dei macrofagi TREM2, indotto dalla sfingosina-1-fosfato derivato dagli epatociti, era necessario per l’efferocitosi degli epatociti apoptotici carichi di lipidi e quindi manteneva l’omeostasi immunitaria del fegato. Tuttavia, l’ipernutrizione prolungata ha portato alla produzione di citochine proinfiammatorie TNF e IL-1β nel fegato per indurre la perdita di TREM2 attraverso la scissione proteolitica dipendente da ADAM17. La perdita di TREM2 ha provocato un accumulo aberrante di epatociti morenti, aumentando così ulteriormente la produzione di citochine proinfiammatorie. Ciò alla fine ha fatto precipitare un circolo vizioso che ha autorizzato l’infiammazione cronica a guidare la semplice transizione della steatosi alla NASH. Pertanto, l’efferocitosi dei macrofagi compromessa è un evento patogeno chiave precedentemente non riconosciuto che consente l’infiammazione cronica del fegato nell’obesità. Il blocco della scissione di TREM2 per ripristinare l’efferocitosi può rappresentare una strategia efficace per il trattamento della NASH.
Astratto grafico
Immagine Credit Immunity-
“Utilizzando una combinazione di strumenti biochimici, genetici, molecolari, immunologici, di imaging e istochimici, nonché analisi “omiche” a singola cellula, il nostro obiettivo finale è rivelare i meccanismi molecolari fondamentali alla base dell’infiammazione epatica cronica ed esplorare se le intuizioni che hanno rivelato tale nuovo meccanismo potrebbero essere applicate a beneficio della riparazione e della rigenerazione del fegato dopo l’infortunio, prevenendo così la progressione della NAFLD in NASH e HCC“.
Fonte: Immunity
