Diabete-Immagine Credit Public Domain-
Il diabete è una condizione cronica caratterizzata da alti livelli di zucchero (glucosio) nel sangue. È causato da un problema con l’ormone insulina, che regola la quantità di glucosio nel corpo. Esistono due tipi principali di diabete: il tipo 1, in cui il corpo non produce abbastanza insulina e il tipo 2, in cui il corpo non utilizza correttamente l’insulina che produce.
Nel diabete di tipo 1, la regolazione disfunzionale del glucosio si verifica a causa della morte delle cellule beta produttrici di insulina nelle isole pancreatiche. L’inizio di questo processo è causato dall’ereditarietà di un sistema immunitario adattativo che è predisposto a rispondere agli antigeni delle cellule beta, in particolare all’insulina stessa, insieme a insulti ambientali sconosciuti che innescano la reazione autoimmune. Mentre l’autoimmunità è un driver primario nella morte delle cellule beta, ci sono prove crescenti che lo stress cellulare partecipa alla perdita di cellule beta.
Nel modello di fragilità delle cellule beta, la perdita parziale della massa delle isole pancreatiche richiede una sovraregolazione compensativa della produzione di insulina nelle restanti isole, determinando uno stress cellulare in grado di innescare l’apoptosi nelle cellule rimanenti.
I ricercatori del laboratorio Liston del Babraham Institute hanno recentemente pubblicato uno studio su una terapia preventiva per il diabete nei topi. I ricercatori sono stati in grado di prevenire l’insorgenza del diabete nei topi modificando le vie di segnalazione nelle cellule pancreatiche per prevenire la morte cellulare indotta dallo stress. La terapia si rivolge a un percorso comune a entrambi i tipi di diabete, ed è un’opzione terapeutica promettente con un enorme potenziale terapeutico quando tradotto in ambito clinico.
Il Dottor Kailsah Singh, un ex ricercatore del laboratorio Liston, ha così descritto le loro scoperte: “I nostri risultati mostrano che MANF potrebbe prevenire il danno delle cellule beta prevenendo l’infiammazione nelle isole pancreatiche, che è un segno distintivo del diabete di tipo 1”. Per oltre 35 anni ci sono stati tentativi falliti di prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1. Approcci precedenti avevano cercato di colpire la natura autoimmune della malattia, ma il Dottor Adrian Liston, leader del gruppo senior nel programma di ricerca sull’immunologia, voleva indagare se ci fosse più causa del deterioramento nelle fasi successive rispetto alla semplice risposta immunitaria.
Il laboratorio Liston ha cercato di comprendere il ruolo della morte cellulare nello sviluppo del diabete e quindi ha affrontato questo problema identificando i percorsi che decidono se le cellule del pancreas produttrici di insulina stressate vivono o muoiono e quindi determinano lo sviluppo della malattia.
La comprensione della biologia delle isole pancreatiche è notevolmente aumentata negli ultimi decenni, in parte sulla base di una maggiore comprensione dei fattori di trascrizione che guidano questo processo. Uno di questi fattori di trascrizione che è stato sempre più legato sia allo sviluppo delle cellule beta che allo sviluppo del diabete negli esseri umani è GLIS3 .
L’asse Glis3-Manf (fattore neutrofico derivato dagli astrociti mesencefalici) è stato identificato come fondamentale per la relativa fragilità o robustezza delle isole pancreatiche stressate, potenzialmente operanti sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2.
“Qui, abbiamo utilizzato un sistema di consegna genica basato su AAV per migliorare l’espressione della proteina anti-apoptotica Manf nelle cellule beta dei topi NOD (modelli sperimentali per lo studio del diabete). La consegna genica ha ridotto sostanzialmente il tasso di sviluppo del diabete nei topi trattati. I topi trattati con Manf hanno dimostrato un’insulite minima e una conservazione superiore della produzione di insulina. I nostri risultati dimostrano il potenziale terapeutico del rilascio di Manf per migliorare la robustezza delle cellule beta e prevenire il diabete clinico“, spiegano gli autori.
La loro speranza era trovare un modo per fermare questa morte correlata allo stress, prevenendo il declino del diabete senza la necessità di concentrarsi esclusivamente sul sistema immunitario. In primo luogo, i ricercatori dovevano sapere quali percorsi avrebbero influenzato la decisione di vita o morte per la cellula beta. In ricerche precedenti, sono stati in grado di identificare Manf come proteina protettiva contro la morte cellulare indotta da stress e Glis3 che determina il livello di Manf nelle cellule. Mentre il diabete di tipo 1 e 2 nei pazienti di solito ha cause diverse e genetica diversa, il percorso GLIS3-MANF è una caratteristica comune per entrambe le condizioni e quindi un bersaglio attraente per i trattamenti.
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Per manipolare il percorso Manf, i ricercatori hanno sviluppato un sistema di consegna genica basato su un virus modificato noto come sistema di consegna genica AAV. L’AAV prende di mira le cellule beta e consente a queste cellule di produrre più proteina pro-sopravvivenza Manf, ribaltando la decisione di vita o di morte a favore della sopravvivenza continua. Per testare il loro trattamento, i ricercatori hanno trattato topi suscettibili allo sviluppo spontaneo del diabete autoimmune. Il trattamento di topi pre-diabetici ha comportato un tasso inferiore di sviluppo del diabete dal 58% al 18%. Questa ricerca sui topi è un primo passo fondamentale nello sviluppo di trattamenti per i pazienti umani.
“Un vantaggio chiave del target di questo particolare percorso è l’elevata probabilità che funzioni sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2″, spiega il Dott. Adrian Liston. “Nel diabete di tipo 2, mentre il problema iniziale è l’insensibilità all’insulina nel fegato, la maggior parte delle complicanze gravi insorge in pazienti in cui le cellule beta del pancreas sono state cronicamente stressate dalla necessità di produrre sempre più insulina. Trattando il diabete di tipo 2 precoce con questo approccio, o uno simile, abbiamo il potenziale per bloccare la progressione verso i principali eventi avversi nel diabete di tipo 2 in fase avanzata”.
Fonte:Biomolecules
