Gli scienziati della Stanford University School of Medicine hanno sconfitto con successo un agente patogeno intestinale pericoloso, il Clostridium difficile, con un farmaco che prende di mira le sue tossine, piuttosto che la sua vita.
I risultati, pubblicati on-line il 23 settembre in Science Translational Medicine, costituiscono la prima dimostrazione della capacità di una piccola molecola di disarmare il Clostridium difficile evitando i danni collaterali causati dagli antibiotici.
La paternità dello studio è stata condivisa con Kristina Bender, PhD, postdottorato nel laboratorio di Bogyo e con Megan Garland, uno studente del Medical Scientist Training Program.
“A differenza degli antibiotici utilizzati per il trattamento di prima linea delle infezioni da C. difficile , il nuovo farmaco non uccide i batteri”, ha spiegato Bogyo, ” ma disabilita una tossina prodotta da C. difficile, prevenendo danni intestinali e l’infiammazione e consentendo all’intestino di essere ripopolato da batteri sani che solitamente vengono decimati dai cicli di trattamento antibiotico, nonché da indotti cambiamenti intestinali provocati da C.difficile”.
Infezione da Clostridium difficile ricorre spesso
“Circa una su 20 persone, e forse molte di più, hanno C. difficile nel loro intestino”, ha detto il co-autore Justin Sonnenburg, PhD, Professore di microbiologia e immunologia che ha condotto ricerche pionieristiche su migliaia di miliardi di microbi che costituiscono i nostri ecosistemi intestinali. ” Di solito, l’agente patogeno non causa alcun danno”, ha spiegato il ricercatore, ” Ma nelle persone con sistema immunitario indebolito dall’età, chemioterapia o antibiotici, il C.difficile spazza via il loro “prato” di microbi intestinali benefici e causa cambiamenti che danneggiano l’intestino. Inoltre, l’agente patogeno può produrre spore longevi, il che rende difficile sbarazzarsene. La maggior parte delle infezioni da C. difficile sono contratte negli ospedali e cliniche”.
A peggiorare le cose, in un quarto dei pazienti, l’infezione persiste nonostante il trattamento antibiotico che riesce ad essere efficace solo nel 25 per cento dei pazienti, mentre il 7 per cento delle persone infette, entro 30 giorni dalla diagnosi, ha un esito infausto.
I trattamenti per infezioni C. difficile comprendono anche trapianti fecali che sono spesso efficaci, la cui sicurezza a lungo termine tuttavia, è difficile da accertare. Infatti campioni di feci da qualsiasi donatore contengono un proprio mix di microbi intestinali e alcuni potrebbero avere effetti negativi sulla salute del destinatario poichè i batteri intestinali sono implicati nell’ obesità, così come in cambiamenti neurologici.
Il gruppo di Bogyo ha una vasta esperienza nello studio dell’ attività delle proteasi. Alcuni anni fa, il co-autore Aimee Shen, PhD, uno studioso postdottorato nel laboratorio del Bogyo che ora è Assistente Professore presso l’Università del Vermont, ha scoperto che le tossine, note come tossine A e tossine B, secrete da C. difficile, contengono sezioni quasi identiche alle proteasi. Inoltre, ha scoperto che una volta che le tossine vengono assorbite dalle cellule che rivestono l’intestino, queste sezioni si attivano mettendo in moto una catena di eventi intracellulari che causano l’infiammazione intestinale e danni ai tessuti. Si tratta di uno sviluppo positivo per C. difficile, che prospera nel nuovo ambiente che ha creato causando sintomi che vanno dalla diarrea grave a lesioni intestinali.
La squadra di Bogyo ha sviluppato nuovi modi per testare la capacità di piccole molecole di inibire o potenziare l’attività delle tossine prodotte da C.difficile.
“Abbiamo pensato che una molecola che interferiva con la virulenza del patogeno avrebbe potuto prevenire l’infiammazione e la distruzione dei tessuti del colon, senza rendere l’ambiente intestinale inospitale per normali batteri benefici, cosa che accade con il trattamento antibiotico”, ha detto Bogyo.
Nel primo di una serie di esperimenti, i ricercatori hanno incubato separatamente ciascuna delle 120.000 diverse piccole molecole con le tossina primarie A e poi con le tossine B. Essi hanno identificato un certo numero di composti con nota attività biologica.
Bogyo ed i suoi soci si sono concentrati su un composto chiamato Ebselen perché, oltre ad avere un forte effetto inibitorio, Ebselen è stato già testato in studi clinici per la perdita dell’udito e per l’ictus. Test preclinici hanno dimostrato che Ebselen è sicuro e tollerabile e non causa effetti collaterali significativi.
La squadra di Bogyo ha condotto un altro test per vedere come Ebselen colpisce le cellule umane. I ricercatori hanno incubato la tossina B con la piccola molecola Ebselen e hanno osservato la tossina sia in presenza che in assenza del farmaco. Quando la tossina B è stata attivata all’interno di una cellula, ha indotto danni interni che hanno portato le cellule ad assumere una forma arrotondata e in seguito alla morte. Ebselen ha impedito che ciò accada.
Gli esperimenti sono stati eseguiti successivamente su modelli murini di infezione da C. difficile. I ricercatori hanno incubato la tossina B in una soluzione con o senza Ebselen e l’hanno iniettata ai topi che sono stati monitorati per tre giorni. Tutti i topi iniettati con la tossina trattata con Ebselen sono sopravvissuti e hanno anche sperimentato un blocco quasi completo dell’ infiammazione e danni al tessuto del colon, mentre tutti i topi che hanno ricevuto la tossina non trattata sono morti entro 48 ore.
Il risultato di questo e altri esperimenti condotti dal team di Bogyo è che l’utilizzo di Ebselen per disattivare una tossina di C. difficile è sufficiente a ridurre in modo significativo i sintomi clinici dell’ infezione e bloccare il danno intestinale persistente nei topi.
Presto, questi risultati positivi si tradurranno in sperimentazioni cliniche.
Fonte: http://medicalxpress.com/news/2015-09-drug-deadly-difficile-bacteria-healthy.html
