Immagine, le persone con fibrosi cistica mancano di una proteina nel rivestimento del polmone che rilascia bicarbonato, un agente chiave per combattere le infezioni. Il farmaco amfotericina può formare canali per rilasciare bicarbonato nel tessuto polmonare, ripristinando le proprietà antibiotiche del liquido superficiale delle vie aeree. Credito: Rebecca Schultz, Carle Illinois College of Medicine.
Un farmaco già approvato e normalmente usato per trattare le infezioni fungine potrebbe anche svolgere il lavoro di un canale proteico che manca nei polmoni delle persone con fibrosi cistica, operando come protesi su scala molecolare, secondo una nuova ricerca dell’Università dell’Illinois e dell’Università della Iowa.
La fibrosi cistica è una malattia permanente che rende i pazienti vulnerabili alle infezioni polmonari. Ci sono trattamenti per alcuni, ma non per tutti i pazienti e non esiste ancora una cura. Il farmaco individuato ha ripristinato le proprietà di lotta alle infezioni nel tessuto polmonare donato da pazienti umani e suini con fibrosi cistica. Ha il potenziale per diventare il primo trattamento per affrontare tutti i tipi di fibrosi cistica, indipendentemente dalla mutazione genetica che causa la carenza di proteine.
I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Nature.
“Invece di provare la terapia genica – che non è ancora efficace nel polmone – o correggere la proteina, il nostro approccio è diverso: usiamo un piccolo surrogato di molecole che può svolgere la funzione di canale della proteina mancante, che noi chiamiamo protesi molecolare“, ha detto il Dottor Martin D. Burke, il capo dello studio. Burke è un Professore di chimica all’Illinois e decano associato per la ricerca presso il Carle Illinois College of Medicine.
I polmoni sani hanno uno strato di liquido sulla superficie delle vie aeree che aiuta a proteggere dalle infezioni. Le cellule nel rivestimento del polmone secernono bicarbonato di sodio nel liquido per renderlo inospitale ai batteri invasori. Tuttavia, nelle persone con fibrosi cistica, la proteina nella membrana cellulare che scarica il bicarbonato in superficie, chiamata CFTR, è difettosa o mancante del tutto.
“La perdita della funzione del canale CFTR rende il liquido superficiale delle vie aeree più acido e interrompe la secrezione salina. Questi difetti paralizzano due importanti difese polmonari: l’attività antibiotica del liquido delle vie aeree e la clearance del muco. Quindi, le persone diventano vulnerabili alle infezioni”, ha detto il co -author Dr. Michael J. Welsh, un Professore di medicina interna presso l’Università di Iowa Carver College of Medicine e ricercatore dell’Istituto Howard Hughes Medical.
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Il gruppo di Burke ha studiato a lungo le proprietà di formazione del canale di un farmaco usato per trattare le infezioni fungine, l’amfotericina (am-foe-TARE-is-in). Nel nuovo studio, i ricercatori l’hanno esplorato come candidato alla terapia per la fibrosi cistica. Hanno scoperto che l’amfotericina può formare canali nella membrana superficiale del tessuto polmonare donato da persone con fibrosi cistica causata da varie mutazioni nel gene CFTR. I canali rilasciarono il bicarbonato che si era accumulato nelle cellule e riportarono il pH e lo spessore del liquido della superficie delle vie respiratorie entro il range normale.
I ricercatori hanno anche trattato i suini con fibrosi cistica utilizzando una versione di amfotericina formulata per la consegna ai polmoni. In entrambi gli esperimenti, nel tessuto umano e nei suini, i ricercatori hanno visto un ripristino delle proprietà di lotta contro le infezioni nel rivestimento liquido delle superfici polmonari.
“Proprio come un semplice dispositivo protesico, il farmaco può ripristinare molte funzioni. Abbiamo scoperto che sebbene l’amfotericina non sia una perfetta mimica della proteina CFTR, può funzionare come un canale di bicarbonato e ripristinare i meccanismi di difesa nel liquido superficiale delle vie aeree “, Ha detto Burke.
A differenza dei farmaci che prendono di mira le proteine CFTR difettose e lavorano per correggere la loro struttura malriposta, l’approccio di protesi molecolare aggira la proteina difettosa per formare nuovi canali, una caratteristica importante per il 10% delle persone con fibrosi cistica che mancano completamente della proteina CFTR e quindi non possono essere trattate con farmaci correttori.
“Mentre molti degli ultimi progressi nel trattamento della fibrosi cistica sono stati mirati a specifiche mutazioni, questo approccio andrebbe a vantaggio di tutte le persone con la fibrosi cistica, indipendentemente dalle mutazioni”, ha detto Emily Kramer-Golinkoff, una co-fondatrice della fondazione di ricerca sulla fibrosi cistica senza scopo di lucro. “In secondo luogo, e forse ancora più importante, questo approccio offre l’opportunità di riutilizzare un farmaco esistente e approvato e portarlo rapidamente in clinica“.
Successivamente, il gruppo di ricerca congiunto dell’Illinois-Iowa condurrà studi clinici per verificare se l’anfotericina somministrata ai polmoni è efficace negli esseri umani con fibrosi cistica.
“Poiché l’amfotericina è un farmaco già approvato, il percorso verso la traduzione clinica è più diretto: è già stato dimostrato che è sicuro quando viene somministrato direttamente ai polmoni e non entra nel resto del corpo, quindi possiamo evitare effetti collaterali negativi “, ha detto Burke. “Speriamo di condurre presto le sperimentazioni cliniche, specialmente con persone per le quali i correttori non sono vantaggiosi”.
“La comunità della fibrosi cistica ha davvero bisogno di nuove terapie per ridurre il carico di questa malattia. Siamo interessati a vedere come questo potenziale trattamento si ripresenta negli studi clinici, in futuro”, ha affermato James Kiley, Direttore della divisione di Malattie polmonari presso l’Istituto nazionale di cuore, polmone e sangue, parte del National Institutes of Health, che ha anche finanziato il lavoro.
Fonte, Nature
