Immagine: nuovo coronavirus SARS-CoV-2 Microfotografia elettronica a trasmissione di particelle virali SARS-CoV-2, isolata da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) di Fort Detrick, nel Maryland. Credito: NIAID.
I ricercatori dell’Università di Colorado Anschutz Medical Campus e Pathways Bioscience negli Stati Uniti hanno scoperto che l’attivazione di un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione dello stress ossidativo, nell’attività antivirale e nell’infiammazione può servire come nuovo approccio terapeutico per il trattamento della malattia da coronavirus, COVID-19.
Gli scienziati propongono che gli effetti antivirali e antinfiammatori dell’attivazione del fattore 2 correlato al fattore nucleare 2 (Nrf2) possano ridurre i sintomi e fermare la “sindrome della tempesta di citochine” che può essere fatale in caso di COVID-19. È possibile accedere a una versione prestampata dello studio sul server bioRxiv *, mentre il manoscritto è sottoposto a peer review.
Il “guardiano della salute”
Come regolatore dell’equilibrio redox cellulare, Nrf2 è spesso indicato come il “guardiano della salute”, poiché protegge dallo stress ossidativo che può portare a varie malattie metaboliche e degenerative. È importante sottolineare che i livelli di questo fattore di trascrizione diminuiscono con l’età. La perdita di Nrf2 consente allo stress ossidativo di non essere controllato e guida la fragilità associata all’invecchiamento a causa di proteostasi interrotta, stabilità genomica alterata, maggiore suscettibilità alle infezioni e morte cellulare. “È questa fragilità legata all’età che spesso definisce la popolazione più vulnerabile in situazioni come quella che attualmente affrontiamo con la pandemia da coronavirus”, scrive Joe McCord (Pathways Bioscience, Aurora, USA).
Studio degli effetti dell’attivazione di Nrf2 nelle cellule umane
Perché un virus sia in grado di replicarsi, deve sostenere lo stress ossidativo a un livello più elevato del solito, ma non così elevato da distruggere le cellule ospiti. I virus hanno “imparato” a manipolare il percorso Nrf2 in modi che conferiscono sopravvivenza e consentono loro di assumere il controllo delle cellule ospiti. Di recente, McCord e il suo team hanno descritto un potente attivatore Nrf2 chiamato PB125 e hanno ora studiato gli effetti delle cellule HepG2 umane derivate dal fegato e delle cellule endoteliali dell’arteria polmonare.
Il team voleva studiare i cambiamenti nell’espressione genica a seguito dell’attivazione di Nrf2 che potrebbero essere coinvolti nell’attività antivirale generale, nonché quelli specificamente coinvolti nella sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e COVID 19 associato.
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SARS-CoV-2 ha un modo unico di inserire nelle cellule ospiti
A differenza di molte famiglie di virus che condividono modalità comuni di ingresso delle cellule ospiti come la molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1) e il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL), SARS-CoV-2 sembra essere limitato a una modalità di ingresso specifica. Questa modalità di immissione unica può rappresentare la debolezza più significativa del virus poiché gli agenti farmaceutici potrebbero potenzialmente bersagliarla e bloccare l’ingresso nelle cellule ospiti. Il legame della proteina spike che consente a SARS-CoV-2 di entrare nelle cellule bersaglio dipende dall’enzima di conversione dell’angiotensina del recettore della cellula ospite (ACE2). Richiede anche l’adescamento da parte di un enzima transmembrana codificato dal gene TMPRSS2, che comporta la scissione della proteina spike per consentire la fusione con la membrana della cellula ospite. Ora, McCord e colleghi hanno dimostrato che PB125 ha downregolato l’espressione di ACE2 di 3,5 volte, TMPRSS2 di 2,8 volte e ha sovraregolato un potente inibitore di TMPRSS2 chiamato PAI-1 di 17,8 volte.
I ricercatori affermano che i risultati dello studio “suggeriscono fortemente che il trattamento con PB125 potrebbe ridurre la capacità di SARS-CoV-2 di legarsi a una cellula ospite e di ottenere l’attivazione della proteina spike come risultato di meno ACE2 e TMPRSS2 sulla superficie cellulare, e di conseguenza di un aumento di 17,8 volte del plasma PAI-1, che inibirebbe il restante TMPRSS2. “
Come è coinvolta la tempesta di citochine?
Una tempesta di citochine è un tipo di infiammazione sistemica che può essere indotta da infezione quando un gran numero di globuli bianchi si attiva e produce citochine infiammatorie che quindi attivano più globuli bianchi.
L’infiammazione che si verifica in COVID-19 è associata a tale aumento di citochine infiammatorie, interleuchine, fattore di necrosi tumorale-α (TNF) e fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (GCSF).
Dei quarantuno pazienti COVID-19 ricoverati in Ospedale a Wuhan, in Cina, tutti avevano alti livelli di interleuchina 1B e di chemochine IP10 / CXCL10 e MCP1 / CCL2. Sedici di loro che sono stati ricoverati in terapia intensiva avevano livelli ancora più elevati di queste citochine e l’entità della tempesta di citochine ha predetto fortemente la prognosi e la mortalità. I ricercatori affermano che il loro studio ha scoperto che i geni che codificano per queste citochine erano significativamente down-regolati dopo il trattamento con il trattamento PB125.
Quali sono le implicazioni dei risultati?
Il team suggerisce che tra i pazienti anziani o altrimenti compromessi, l’attivazione di una quantità limitata di Nrf2 potrebbe fermare la tempesta di citochine e aiutare i pazienti a entrare nella fase di recupero e riparazione della risposta infiammatoria. “Questo aumento dell’attivazione a livelli non ottimali di Nrf2 può essere fornito da diversi agenti farmacologici e, o meglio, da un numero di attivatori fitochimici, come mostriamo qui con PB125”, consiglia McCord e il team.
