Immagine, Dr. Shaun Olsen (indietro) e Katelyn Williams della Medical University of South Carolina Credit: Sarah Pack, Medical University of South Carolina.
Alcune delle più grandi intuizioni sul cancro e su come trattarlo arrivano quando collaborano scienziati di base, biologi e clinici del cancro.
Queste strutture, insieme agli studi sulle cellule umane, hanno rivelato le caratteristiche chiave di questo enzima che sono importanti per la regolazione della crescita e dell’attività delle cellule. Queste caratteristiche uniche potrebbero rappresentare opportunità per la progettazione razionale di nuove terapie per il cancro.
Il team era guidato dal ricercatore finanziato dal National Institutes of Health Shaun K. Olsen, Prof. presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare del MUSC e un membro del Developmental Cancer Therapeutics Program presso Hollings Cancer Center.
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Il team comprendeva biochimici che studiano come funzionano le proteine a livello molecolare e biologi e clinici del cancro che potrebbero estendere i risultati in un contesto biologico, alle cellule tumorali umane.
“Ho scelto di concentrarmi prima su Cdc34 per la sua rilevanza clinica”, ha dichiarato Katelyn Williams, primo autore della ricerca pubblicata e MD / Ph.D. MUSC . “Il mio interesse clinico è l’ematologia / oncologia pediatrica e Cdc34 è un regolatore cruciale di molti processi biologici e funziona in modo anomalo in molti tumori“.
Cdc34 è un attore centrale in una cascata di enzimi E1-3 che interagiscono con la molecola di segnalazione ubiquitina per regolare la crescita e l’attività delle cellule.
All’interno di questo sistema, Cdc34 etichetta le proteine che normalmente bloccano la crescita cellulare con l’ubiquitina, in un modo che le bersaglia specificamente per lo smaltimento da parte del compattatore di rifiuti cellulari chiamato proteasoma.
Quando Cdc34 non è in grado di funzionare correttamente, questi regolatori negativi della crescita cellulare si accumulano e frenano la crescita cellulare, caratteristica che rende Cdc34 interessante la terapia del cancro.
Lo sviluppo di una terapia per colpire l’enzima E1, che si trova nella parte superiore della cascata e colpisce tutto ciò che sta sotto di essa, potrebbe avere molte conseguenze indesiderate. Invece di prendere di mira Cdc34, un enzima E2 più in basso nella cascata, potrebbe essere altrettanto efficace e molto più sicuro.
“Se prendi di mira l’enzima E1, tutto ciò che si trova a valle viene disattivato, il che include migliaia di percorsi diversi”, ha spiegato Olsen. “Se miri specificamente a uno degli E2, tuttavia, è solo una piccola deviazione del repertorio complessivo dei percorsi dell’ubiquitina che viene disattivato mentre tutto il resto può funzionare normalmente. Rappresenterebbe un approccio molto più preciso”.
Per capire come scegliere come target Cdc34, il team ha dovuto prima comprendere meglio la sua struttura. La struttura di una proteina è la chiave per il modo in cui interagisce con altre molecole e svolge le sue funzioni cellulari.
Olsen e Williams hanno isolato la proteina dal lievito e dalle cellule umane e hanno ottenuto una serie di istantanee strutturali di Cdc34. Ciò ha permesso loro di determinare come l’enzima E1 e l’ubiquitina si incastrano come pezzi di un puzzle. Il team MUSC ha scoperto che questo avviene attraverso cambiamenti di forma unici.
“La cosa importante è che siamo in grado di vedere questa sistemazione in 3-D dell’enzima E1 per” spostare “Cdc34 nel suo sito di attacco E2”, ha affermato Williams. “Abbiamo anche scoperto, cose che non avevamo mai visto prima, ossia che anche Cdc34 cambia forma per interagire con E1”.
Dopo aver esplorato tutto questo con le proteine del lievito, Olsen e Williams hanno lavorato con il ricercatore sul cancro di Hollings Alan Diehl e il suo laboratorio per confermare il fenomeno anche nelle cellule tumorali umane.
Poiché molti dei dettagli del meccanismo Cdc34 che sono stati scoperti in questo lavoro sono unici per questo particolare enzima, si potrebbe prendere di mira Cdc34 specificamente come mezzo per sviluppare nuove terapie per il cancro.
“Questo è un eccellente esempio del potere della scienza di gruppo in cui l’impatto complessivo del lavoro è maggiore della somma delle parti a causa di aree sinergiche di competenza”, ha spiegato Olsen. “In questo caso, il team di eccezionali biologi oncologici del Dr. Diehl ha esteso le nostre scoperte strutturali e biochimiche in un contesto biologico, un passaggio cruciale nel tradurre potenzialmente il nostro lavoro in clinica”.
Fonte, Nature
