I ricercatori hanno dimostrato che la somministrazione sistemica del nuovo farmaco altera il neurocomportamento nei topi, riducendo il comportamento ansioso. Fornisce inoltre un panorama promettente per studi futuri per valutare se il farmaco potrebbe aiutare a combattere lo stress, l’ansia, la depressione, la dipendenza, il cancro e la neurodegenerazione.
Il farmaco preclinico agisce inibendo la chinasi Cdk5 che si trova nei neuroni maturi. Cdk5 è stato a lungo collegato a disturbi neuropsichiatrici e neurodegenerativi, ma i precedenti inibitori non sono riusciti in gran parte ad attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nel cervello.
Un nuovo farmaco preclinico segnalato da James Bibb, Ph.D. e colleghi, ha il potenziale per combattere depressione, lesioni cerebrali e disturbi cognitivi. Il farmaco, noto per essere permeabile al cervello, agisce inibendo l’enzima chinasi Cdk5.
Cdk5 è un importante regolatore di segnalazione nei neuroni cerebrali. In tre decenni di ricerca, è stato collegato a disturbi neuropsichiatrici e degenerativi come l’ Alzheimer e il Parkinson. Eliminare l’enzima nei topi li rende più resistenti allo stress, migliora la cognizione, protegge i neuroni da ictus e traumi cerebrali e rallenta la neurodegenerazione.
Bibb e colleghi hanno riportato i dettagli del loro composto anti-Cdk5, permeabile al cervello, 25-106. Dimostrano anche che la somministrazione sistemica di 25-106 altera il neurocomportamento nei topi, riducendo il comportamento ansioso.
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“Come forse il primo robusto inibitore sistemico, 25-106 rappresenta uno strumento farmacologico eccitante, espandibile e traducibile per studiare la funzione dell’attività di Cdk5 negli animali”, ha affermato Bibb, Professore all’Università dell’Alabama a Birmingham (UAB) Dipartimento di Chirurgia. “Il raggiungimento dell’applicabilità sistemica può essere considerato un passo avanti verso la sperimentazione degli inibitori del Cdk5 per il trattamento di malattie neuropsichiatriche e neurodegenerative. Ciò fornisce un panorama promettente per studi futuri per valutare gli effetti degli inibitori Cdk5 permeabili al cervello per combattere lo stress, l’ansia, la depressione, la dipendenza, il cancro e la neurodegenerazione”.
Lo studio, “La somministrazione sistemica di un inibitore Cdk5 permeabile al cervello altera il neurocomportamento“, è stato pubblicato su Frontiers in Pharmacology.
Nell’articolo, i ricercatori descrivono la sintesi dell’inibitore a base di Aminopirazolo e hanno utilizzato la modellazione molecolare per dimostrare che 25-106 sembra occupare la stessa tasca di legame idrofobico del consolidato inibitore Cdk5 roscovitina.
Hanno dimostrato che 25-106 inibiva l’attività di Cdk5 in modo dose-dipendente in fette striatali cerebrali ex vivo e che penetrava anche nel cervello dopo la somministrazione sistemica nei topi per inibire Cdk5 in vivo. I ricercatori hanno misurato i parametri farmacocinetici e farmacodinamici di 25-106 nel plasma sanguigno e nel cervello dei topi e la distribuzione fuori bersaglio di 25-106 nel fegato e nei reni.
I topi trattati con 25-106 sistemico hanno mostrato un comportamento neurologico modulato nel test del labirinto in campo aperto e nel test della sospensione della coda, cambiamenti ansiolitici che erano stati precedentemente collegati ai topi knockout per Cdk5.
Hanno scoperto che 25-106 è un inibitore non selettivo sia di Cdk5 che di un’altra chinasi ciclina-dipendente, Cdk2, ma notano che nel cervello si trovano livelli molto bassi di Cdk2. Tuttavia, eventuali effetti fuori bersaglio o tossici dell’inibizione sistemica di Cdk2 da 25-106 rimangono sconosciuti.
In questo studio sono stati coinvolti tre team di ricercatori, tra cui i neurobiologi Bibb, Alan Umfress e Ayanabha Chakraborti della UAB Marnix E. Heersink School of Medicine del Dipartimento di Medicina, nonché Florian Plattner di Neuro-Research Strategies, Houston, Texas . Sono stati coinvolti anche i ricercatori del Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia dell’UAB, Kevin J. Ryan e Edward P. Acosta. Il terzo gruppo era composto dai chimici dell’Università del Nebraska Medical Center Sarbjit Singh, Yogesh Sonawane, Jayapal Reddy Mallareddy e Amarnath Natarajan.
