Immagine: le complicanze del fegato nella malattia di Wilson comprendono l’estensione delle dimensioni delle cellule, la forma irregolare e la disposizione nel tessuto epatico (immagine a sinistra). Il trattamento con DPM-1001 ha invertito queste patologie in un modello murino di Wilson (immagine a destra) e ha portato ad un drastico abbassamento dei livelli di rame nei tessuti. credit: Tonks Lab, CSHL.
I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), lavorando in collaborazione con l società DepYmed Inc, riferiscono oggi, di aver condotto esperimenti preclinici soddisfacenti su un composto che potrebbe essere usato per trattare la malattia di Wilson e possibilmente altri disturbi – compresi alcuni tipi di cancro – in cui i livelli di rame nel corpo sono elevati, causando o contribuendo alla patologia.
La malattia di Wilson, che colpisce 1 su 30.000 persone, è una grave malattia ereditaria che porta a danni epatici e neurologici profondi. È causata da mutazioni in un gene chiamato ATP7B che codifica per un enzima critico nell’escrezione di rame in eccesso da cellule e organi.
Il rame, come molti altri metalli, si ottiene principalmente attraverso la dieta. Sebbene sia essenziale nella funzione del corpo, può essere tossico quando si accumula. Normalmente, le quantità di rame sono regolate precisamente sia a livello cellulare che nel corpo nel suo insieme. Nei pazienti Wilson, l‘anormale accumulo di rame inizia nel fegato, l’organo che raccoglie il metallo dall’intestino e lo distribuisce ad altri tessuti attraverso il flusso sanguigno.
La tossicità del rame può portare a ingrossamento del fegato, epatite, cirrosi e persino insufficienza epatica, condizioni che possono infine, richiedere un trapianto. Con il progredire, la malattia può colpire anche il cervello, con sintomi che comprendono difetti del linguaggio, disturbi cognitivi, disturbi psichiatrici, tremori, distonia e sintomi parkinsoniani. Sebbene la malattia di Wilson non possa essere controllata passando a una dieta a basso contenuto di rame, è spesso gestibile con farmaci se trattata precocemente.
“Sfortunatamente, la malattia di Wilson può essere difficile da diagnosticare perché i suoi primi sintomi sono condivisi da altri disturbi e quindi spesso non viene trattata tempestivamente” dice il Professor Nicholas Tonks del CSHL, che, con Navasona Krishnan, precedentemente del suo laboratorio, ha guidato la ricerca. “Inoltre, i trattamenti attualmente usati, che coinvolgono agenti “de-coppering” o di “de-rameizzzione”, hanno effetti collaterali e ultimamente sono diventati molto costosi”.
La nuova ricerca del team conferma che DPM-1001, una piccola molecola, riduce sensibilmente i livelli di rame nelle cellule in coltura che sono state campionate dai pazienti con malattia di Wilson, così come sistematicamente in un modello murino della malattia di Wilson. Agisce come un chelatore – un composto che interagisce con un metallo per facilitarne la rimozione naturale.
Il team ha dimostrato che DPM-1001 è disponibile per via orale – potrebbe essere assunto come una pillola – ed è “squisitamente specifico” per il rame. Gli attuali agenti di de-rameizzazione tendono ad influenzare i livelli di altri metalli oltre al rame – una caratteristica indesiderabile in un farmaco per una malattia come quella di Wilson. Tali farmaci verrebbero probabilmente assunti per tempi prolungati e il legame con metalli diversi dal rame potrebbe contribuire a effetti collaterali indesiderati.
In un modello murino della malattia di Wilson, DPM-1001 ha migliorato le complicanze epatiche associate, tra cui le dimensioni ingrandite delle cellule, la forma irregolare e la disposizione nel tessuto epatico. Ciò è stato accompagnato da un drastico abbassamento dei livelli di rame nei tessuti e da una riduzione dei sintomi della malattia.
“La nostra speranza è che questo composto possa rappresentare la base per un approccio migliore alla malattia di Wilson”, ha detto Tonks. Il lavoro di ottimizzazione del composto continua nel suo laboratorio in collaborazione con DepYmed Inc.
Fonte: EurekAlert
